Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 43
Текст из файла (страница 43)
В состав молекулы низина входит 30 аминокнслотных остатков следующих аминокислот: лизин, гистиднн, аспарагнновая кислота, серии, пролин, глнцин, алании, валин, метноннн, изолейцин, лейцин, а также остатки редко встречающихся серосодержащих аминокис- лот: лантионин и 11-метнллантнонин; ненасыщенные аминокисло- ты — дегидроаланнн и р-метилдегидроаланин: сн, сн, 1 И и 1Н» — я — снл н — 5 — сн с-ии, С вЂ , Скина скин, сн †, си — ин, соон соон соои соов соон соои Депелроалаиии р-Мееиллепелро- Лаиеиоли» и-Мееиллаиеиоиии Гросс с сотрудниками в 1970 г. установили следующую структуру молекулы низина: Иеа — И ~а — Мса — Лла — Иле — Дп — Лед — Лла — Лл~л — Иро — Глр — Ала— — !еле — Лис — Гди — Лла — Л и — Мсс — Гли — Лла — Лсл — Мое — /!лев Г ' 1 — лис — Ала — лис — Ам — Гис — л~ е — сер — иле — Гис — гп ~ —,ч а — Лис — соои Гзе-леси два юиеи! Ане-.асеииаиаслеиел «юсооеа! Мса- Реисилае~ и ессаоелан Определено положение двух сульфидных мостиков, образованных остатками 11-метиллантионниа.
Этот фрагмент молекулы низина имеет бициклнческую структуру следующего строения: 190 снз сн, н сн — со-нн — сер со Зян . ,/, ли — с — нн — сн сн ' сн с~ о с~ — сн с=:~н сн, Ъ: =н" сн Биологическая активность низина обусловлена наличием в его молекуле а,(1-ненасыщенных аминокислот (дегидроаланин, б-метилдегидроаланин1.
Это цодтверждается тем, что аналоги низина, не содержащие дегидраланиллизина, а также пирувиллизии не активны по отношению к Яарййососсиз аигеиз. Димеры и тетрамеры низина с молекулярной массой соответственно 7000 и 14000, подобно мономеру, обладают биологической активностью. фермент низиназа, образуемый культурой Вас1Диз ро(углуха, инактивирующий низин, по-видимому, специфически действует на пептиды, содержащие дегидроаланин. Показано, что низин влияет на споры чувствительных к нему бактерий, которые более богаты катионами по сравнению с вегетативными клетками, и выступает как катионитный детергент.
Антибиотик не уменьшает терморезистентность спор, как об этом предполагали ранее, а, адсорбируясь на их поверхности, в момент прорастания спор нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны и таким образом, подавляет рост развивающихся клеток бактерий. Низин способен также реагировать с сульфгидрильными группамн биологически важных соединений, выводя их из реакций мета'болизма.
Механизм биосинтеза низина Изучение механизма биосинтеза таких полипептидных антибиотиков, как актиномицины, грамицидины, полимиксины. бацитрацииы и др., показало, что их образование принципиально отличается от синтеза белка. Иигибироваиие синтеза белка у микроорганизмов в продуцентов названных антибиотиков в не приостанавливает образования антибиотиков-полипептидов. Однако в отношении низина получены другие результаты. Изучая влияние ингибиторов белкового синтеза (хлорамфеникола и 191 пуромипина), а также ннгибитора синтеза РНК актиномицнна О в культуре 5ггерй ЙыНз обнаружено, что ингибиторы синтеза белка независимо от времени их введения подавляют и синтез низина. Причем биосинтез низина более чувствителен к действию этих ингибиторов, чем белковый синтез. Актиномицин О также подавляет образование антибиотика. Этн факты дают основание высказать предположение, что у низина в отличие от других полипептндных антибиотиков путь синтеза сходен с путем образования белков, т.
е. связан с рнбосомным механизмом. Синтез низина идет через образование низиноподобных белков-предшественников биосннтеза антибиотика, причем превращение преннзнна в низин происходит под действием фермента на внешней поверхности клетки стрептококка. Процесс включения меченой серы (з55) цистеина в лантионин н (~-метяллантионин ингибируется хлорамфениколом в большей степени, чем включение цнстенна в белок. Возможно, низин может частично синтезироваться с участием рибосомного механизма. Есть предположение и о том, что ответственность за биосинтез низина несут определенные плазмиды, в которых локализованы соответствующие гены (ген) образования молекулы антибиотика. Механизм биосинтеза низина и его молекулярная масса позволяют рассматривать этот антибиотик не как полипептид, а как низкомолекулярный основной белок. оггсрй !асШ кроме низина синтезирует шесть других основных белков, не обладающих антибиотическими свойствами.
Низин составляет лишь 209з от основных белков, образуемых стрептококком. БАКТЕРИОЦИ НЫ (ВАСТЕИЮС!ХЗ) Бактерии, относящиеся к группе протеев, способны образовывать антнбиотическне вещества, которые получили название б а ктерноцинов, илп протесцино в. Протесцнны относятся к типу антибиотиков колнцинов (колицины — антибиотические вещества, продуцируемые различными штаммами Езсйег(сй|а соВ). Бактериоцнны (протесцины) — экстрацеллюлярные биологически активные продукты метаболизма белковой природы.
Они ннактнвируются протеазами (пепсином и трипсином). Бактериоцины способны подавлять рост кишечной палочки, стафилококков, стрептококков и оказывают бактерицидное действие внутри своего вида и рода. ОБРАЗОВАНИЕ О-АМИНОКИСЛОТ, ВХОДЯЩИХ В СОСТАВ ПОЛИНЕПТИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ Известно, что в состав многих антибиотиков-полипептидов бактериального происхождения (грамицидины, полимиксины, бацнтрацины, лихениформины и др.), а также антнбиотических веществ, гобразуемых актиномицетамн (актнномицнны, зхиномицин, зтами; цин, валнномнцни н др.), наряду с аминокислотами, имеющими (.-конфигурацию, входят 0-аминокислоты. К числу последних относится глутаминовая и аспарагиновая киопоты, фенилаланин, орнитнн, лейцнн. 0-Аминокислоты включаются также в состав глико: пептидов и тейхоевых кислот, входящих в клеточные стенки бактерий и актиномнцетов.
Образование Р-аминокнслот происходит при развитии организ.мов на средах, не содержащих указанных Р-аминокислот. Более того, продуцент грамнцидина С, например, образует антибиотик при развитии бактерий на простой синтетической среде, где в качестве источника азота присутствует только яитарнокислый аммоний, а полимиксин М синтезируется бактериями прн развитии их на среде, содержащей в качестве единственного источника азота лишь (1)На) аЬОа. Аналогичное положение наблюдается и в случае образования полипептидных антибиотиков актиномицетами: Внесение в субстрат Р-аминокислот, входящих в состав образуемого микроорганизмом антибиотика, в ряде случаев тормозит развитие продуцента и биосинтез антибиотика.
Какие же существуют механизмы, обеспечивающие образование организмами 0-аминокислот? В настоящее'время известны два механизма (и оба у микроорганизмов) образования О-амннокислот: 1) непосредственная рацемизация (.-аминокислоты в О-аминокислоту; 2) трансаминация между 0-аминокислотой и соответствующей а-кетокислотой с образованием других 0-аминокнслот. Эти два процесса могут идти последовательно: второй за первым по следующей схеме: 1.-аминокислота нн Р-аминокислота 0-аминокислота, + а-кетокислота, нн а-кетокислота, + Р-аминокислотз Ксли в результате рацемизации образовалась лишь одна 0-аминокислота (например, Р-алании из Б-аланина) оон соон Нам — с — Н -а — Н вЂ” — алма сн сн Х-аланнн П-аланнн то в процессе трансаминации (переаминировання) с соответствующими а-кетокислотами может образоваться несколько 0-аминокислот.
Например, из а-кетоглютаровой кислоты и 0-аланина могут образоваться 0-глутаминовая и пировнноградная кислоты: 7 742 193 а-Кетотлнт- Ниронинотароаая трааная кислота кислота соон ! н — с — нн, ! сн, тт смтанин соон снт ! сн, ! + соон соон ! с=о + сн, сн, ! снт ! н — с-ннт ! соон О-тлттаниноаая кислота При изучении Вас. Исйеттфогттз.устаиовлеио, что бесклеточиые бактериальиые экстракты исследуемого оргаиизма обладают алании-рацемазиой активностью. Кроме того, Вас, ВслеатГогтп, а также Вас.
зийтутз и Вас. аттйгасй образуют фермент траисамииазу, снособиый катализировать реакцию переноса амииогруппы от 0-алаиииа иа соответствующие а-кетокислоты с образованием 0-глутамииовой кислоты, 0-аспарагиновой кислоты, 0-аспарагииа и 0-ориитииа. Траисамииация между 0-глутамииовой кислотой и сосгрветствующими а-кетокислотами приводит к образованию 0-ориитииа, 0-аспарагииовой кислоты, 0-аспарагииа и 0-феиилалаиииа.
Глава А НТИБИОТИ КИ, ОБРАЗУЕМЫЕ АКТИНОМИЦЕТАМИ Наибольшее количество антибиотиков, нашедших широкоеприменение в практике, относится к веществам, образуемым актииомицетами. Выделение и изучение антибиотических веществ актиномицетного происхождения приняло за последние годы очень широкие размеры. В результате настойчивых поисков получено много ценных препаратов, применяемых в химиотерапии, в сельскохозяйственной практике и в пищевой промышленности.
Один из первых антибиотиков актиномицетного происхождения — м и ц е т и и открыт советскими учеными Красильниковым и Кореняко еше в 1939 г. К 1940 г. были описаны и сравнительно подробно изучены два антибиотических вещества, образуемых актииомипетами: а к т ином и детин (Вельш. 1937) и м ицети и. Следовательно, к моменту открытия пенициллина (1940) и обнаружения его замечательных лечебных свойств уже было известно, что и среди актиномицетов имеются штаммы, способные образовывать антибиотические вещества, а многие актиномицеты обладают сильными антагонистическими свойствами по отношению к разнообразным микроорганизмам. Указанное обстоятельство, безусловно, не могло не привлечь внимание исследователей к этой группе микроорганизмов.
В 1941 г. в лаборатории Ваксмана был выделен антибиотик а ктииом ицин, образуемый Ягер1отусез ап(йю((сиз. Спустя год под руководством Ваксмана был выделен ст реп тот р и ц ми, образуемый Яг. 1апепг(и(ае. Однако эти антибиотические вещества не привлекли к себе широкого внимания практиков, так как обладали сильными токсическими свойствами. Выделение и изучение этих антибиотиков явилось преддверием к открытию Ваксманом н его сотрудниками в 1944 г. замечательного аитибиотического препарата стрептомицииа, образуемого культурой Яг. пг1зеиз. Открытие стрептомицииа и выяснеяие его ценных лечебных качеств послужили мощным толчком в исследовании актиномицетов и поисков среди них продуцентов новых антибиотических веществ.
Широкие поиски увенчались открытием таких ценных антибиотиков, как хлоромицетин (хлорамфеникол), неомиции, хлортетрациклин, тетрациклин и многих других замечательных биологически активных соединений, образуемых актиномицетами. Изучение антпбиотическнх свойств активом!щетов, их расяространения в природе продолжается и до настоящего времени, обогашая науку н практику все новыми и новымп весьма интересными антибиотиками, находяшнми применение в различных областях медицины, сельского хозяйства и промышленности, Достаточно указать на то, что в последнее время обнаружены антнбиотические вещества актипомицетов, обладающие антиметаболитными свойствами. В качестве примера можно привести термофильный актиномицет 51г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
