166604 (740345), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Многие белковые гормоны также синтезируются в виде более длинных предшественников. Так, на рибосомах поджелудочной железы синтезируется предшественник гормона инсулина – проинсулин. Отщепление лишних аминокислот и образование зрелого инсулина происходит в секреторных пузырьках клеток поджелудочной железы.
Ограниченный протеолиз играет важную роль в регуляции свертывания крови. Для образования кровяного сгустка необходимо, чтобы растворимый белок фибриноген превратился в нерастворимый фибрин. Этот процесс становится возможным после ограниченного протеолиза фибрина специальным ферментом – тромбином. Сам тромбин тоже образуется из неактивного предшественника – протромбина – с помощью ограниченного протеолиза. Активация свертывания крови – очень сложный процесс, включающий в себя целый каскад последовательно действующих протеаз.
Запуск самой первой протеазы происходит при повреждении стенки кровеносного сосуда. Существует два механизма активации этого каскада реакций. При внутреннем механизме одна из неактивных протеаз вступает в контакт с белком соединительной ткани коллагеном (что возможно лишь при повреждении стенки сосуда), ее конформация меняется, она переходит в активную форму и запускает весь последующий каскад реакций. При внешнем механизме другая неактивная протеаза соединяется с одним из белков, освобождающимся из поврежденных клеток стенки кровеносного сосуда, и также переходит в активную форму.
Другим распространенным видом ковалентной модификации является фосфорилирование белков – присоединение остатка фосфорной кислоты из молекулы АТФ к одному из аминокислотных остатков белковой глобулы. Целый ряд гормонов оказывают свое физиологическое действие через фосфорилирование соответствующих белков. Рассмотрим действие двух из них – адреналина и глюкагона. Оба гормона вызывают повышение концентрации глюкозы в крови. Эффективность их действия поразительна: одна молекула гормона вызывает выброс в кровь до 100 миллионов молекул глюкозы.
Глюкоза запасается в клетках человека в виде полимера – гликогена (см. урок 3). Фермент гликогенфосфорилиза катализирует распад гликогена до глюкозо-6-фосфата, который затем превращается в глюкозу, а свободная глюкоза поступает в кровь. Самой медленной реакцией является первая, гликогенфосфорилазная, она и ограничивает скорость всего процесса. В спокойном состоянии потребность организма в глюкозе значительно меньше, чем при стрессе или интенсивной мышечной нагрузке, поэтому в норме фермент гликогенфосфорилаза малоактивен, а под действием адреналина и глюкагона резко активируется.
На поверхности мембраны клеток печени, которые запасают гликоген, есть белки-рецепторы, способные связывать гормон. Каждому гормону соответствуют свои рецепторы. Связывание гормона с рецептором происходит за счет нековалентных взаимодействий (электростатических, водородных, гидрофобных). Как только адреналин свяжется с рецептором, конформация рецептора изменится, и он делается способным активировать особый мембранный фермент – аденилатциклазу. Рецептор, не связанный с гормоном, не может активировать этот фермент (на самом деле активация аденилатциклазы протекает гораздо сложнее, чем описано здесь).
Фермент аденилатциклаза катализирует реакцию превращения АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) – важнейший внутриклеточный регулятор многих биохимических процессов. цАМФ путем диффузии идет в цитоплазму и аллостерически активирует специальный фермент протеинкиназу. Протеинкиназами называют ферменты, которые переносят остаток фосфата от АТФ на белок-мишень: Б–ОН + АТФ → Б–ОРО3Н– + АДФ, где Б – белок-мишень. В клетке имеется множество различных протеинкиназ, каждая из них специфически фосфорилирует только свои белки-субстраты и не действует на другие. Некоторые протеникиназы присоединяют фосфат к остаткам серина и треонина, другие же к остаткам тирозина. цАМФ активирует одну-единственную из них, которая так и называется: цАМФ-зависимая протеинкиназа; она фосфорилирует свои мишени по остаткам серина и треонина.
Среди белков-мишеней цАМФ-зависимой протеинкиназы есть особый фермент – киназа фосфорилазы. В нефосфорилированном состоянии она неактивна, а в фосфорилированном – активна. Киназа фосфорилазы, как явствует из названия, сама фосфорилирует белок-мишень. Этой мишенью является фермент гликогенфосфорилаза. После фосфорилирования гликогенфосфорилаза переходит из малоактивной в высокоактивную форму, и расщепляет гликоген.
Рис.6. Каскад ферментов, активирующийся адреналином и приводящий к освобождению глюкозы. Красным цветом обозначены неактивные формы ферментов, желтым – активные. Голубыми стрелками обозначена активация ферментов путем фосфорилирования
Большое усиление слабого гормонального сигнала достигается за счет многоступенчатости процесса, причем на каждой следующей стадии в работу каскада вовлекается все большее и большее количество белка.
Весь этот каскад активируется под действием адреналина за считанные секунды. Возвращение компонентов системы в исходное состояние после прекращения подачи адреналина происходит с помощью ферментов, отщепляющих фосфат с молекул белков – протеинфосфатаз. цАМФ же расщепляется ферментом фосфодиэстеразой.
В разных клетках цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует разные белки-мишени, и физиологический ответ получается разный. Через цАМФ действуют, кроме адреналина и глюкагона, такие гормоны гипофиза как адренокортикотропный, тиреотропный и гонадотропный; антидиуретический гормон, препятствующий выведению воды из организма; тканевой гормон простагландин Е2, способствующий развитию воспалительной реакции.
Некоторые протеинкиназы фосфорилируют в белках-мишенях не серин и треонин, а тирозин. Многие из этих тирозиновых протеинкиназ являются рецепторами особых белков – факторов роста (их еще иногда называют "гормонами клеточного деления"). Одним из таких белков является соматомедин С. Гипофизарный гормон роста оказывает свое физиологическое действие опосредованно: он стимулирует выделение печенью соматомедина С. Этот белок активирует деление клеток соединительной ткани фибробластов, рост мышечной ткани, рост хрящей. Другим веществом, ускоряющим деление клеток, является фактор роста эпидермиса. Он в больших количествах содержится в слюне, так что животные зализывают раны не только из-за бактерицидного действия слюны, но и потому, что она ускоряет рост поврежденного эпителия. Рецепторы обоих названных факторов роста являются тирозиновыми протеинкиназами.
После активации тирозиновых протеинкиназ включается каскад реакций, приводящий к запуску удвоения ДНК, а потом и клеточного деления. В раковых клетках нарушается регуляция этих процессов. Некоторые опухолевые клетки начинают сами выделять факторы роста, которые активируют их же собственное деление. У других злокачественно перерожденных клеток происходят мутации в генах рецепторов факторов роста, и в результате они становятся активными без всякого внешнего сигнала. В итоге клетка начинает бесконтрольно делится, и образуется раковая опухоль. Некоторые современные противоопухолевые лекарственные препараты (эрлотиниб, иматиниб) специфически угнетают ферментативную активность таких "взбесившихся рецепторов" и тормозят рост опухоли.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
