165217 (739366), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Число людей заразившихся и умерших от СПИДа постоянно возрастает, лекарственные вещества не всегда эффективны. По этим причинам актуально использовать в качестве иммунорегуляторов, в частности, для борьбы с виру­сом СПИДа, аминоадамантановые производные следующей формулы:

где R-R³=H, арил, гетерофил, замещенный или незамещенный NH₂, алкил, ал­кенил, алкинил [10].

Анти-ВИЧ-активностью обладает также кемантан (III). Это было показано в экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих МТ-4 лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных кле­ток после их заражения вирусом, обладал анти-ВИЧ-активностью в широком диапазоне концентраций. При концентрации 500 ^мкг/_мл он ингибировал экспрес­сию вирусных протеинов на поверхности инфицированных клеток на 50%. При этом наблюдалось уменьшение (на 30% по сравнению с контролем) выхода растворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].

Японские исследователи разработали метод синтеза производных 3`-азидо-3`-дезокситимидина содержащих фрагмент адамантана в положении 5`-нук­леозида. Изучение биологического действия сложного эфира (VIII), получен­ного из азидотимидина (VII) и (1-адамантил)-уксусной кислоты, показало, что его концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в 18 раз превышает величину, полученную в сравнительном эксперименте с 3`-азидо-3`-дезоксити­мидином. Следовательно, введение фрагмента адамантана в 3`-азидо-3`-дезок­ситимидин облегчает транспорт этого лекарственного средства в ткани голов­ного мозга, куда проникает вирус СПИДа и поражает центральную нервную систему.

Схема 1.

С целью поиска новых антиспидовых препаратов осуществлен синтез 3`-(1-адамантил) тиоуреидопроизводного тимидина (Х) взаимодействием 3`-ами­нотимидина (IX) с (1-адамантилфосфонил) фосфата (XI) с монофосфатом ази­дотимидина (XII) [3].

Схема 2.

Схема 3.

Патентуют использовать в качестве противовирусноактивных соединений, в том числе в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.

где n=30-50

x=0,1-0,25

M=H, NH₂, щелочные металлы

Z=группа ab

a= NH, O

b=C₁-C₈ алкилен [12].

1. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ

АДАМАНТАНА

Патентуют способ лечения рака путем вызывания апоптоза раковых клеток с помощью соединений формулы:

где W=CH₂, O, S, SO, SO₂

R¹=H, галоген, алкил

R²=ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил

R³=Н, ОН, алкил, алкокси

R⁴=Н, алкил, галоген, алкоксил

R⁵=галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил

R⁶=Н, ОН, галоген, алкокси

R⁷=Н, галоген

R⁸=Н, галоген, алкил

R⁹=Н, ОН, галоген

Y=алкил, алкилен, О, С=N

|

NH₂

Z=N, CH

X=Q, Q¹, Q². [13]

Противоопухолевая активность среди адамантанзамещенных фософорили­рованных нуклеозидов найдена у 5`-o-(1-адамантилал­кил)фосфорилпроизводных 1-β-D-арабинофуранозилцитозина [3].

Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего строения

(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин) проявляют анти­опухолевую активность.[14]

1. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

АДАМАНТАНА

Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить сно­творными средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антималярийных препаратов. [14]

Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимули­рующим действием и при этом мало токсичны. [15]

Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную актив­ность [16], а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].

В качестве иммунодепрессантов и как противовоспалительные средства предлагается включать в состав лекарственных препаратов соединения сле­дующего строения:

где R=H, Ph

R¹=H, алкил

А=адамантил

Х=О

Y=ОН

Извилистая линия обозначает С₁-С₅

В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]

Предложен способ лечения лейкемии и других заболеваний, связанных с недостаточностью функций ионотропных ацетилхолиновых рецепторов. Спо­соб основан на использовании лекарственных форм, содержащих производные адамантана следующей структуры:

где R¹ и R²=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо.

R³ и R⁴ =Н, алкил, циклоалкил или фенил

R⁵=Н или фенил [19].

Из литературных данных известно, что данные вещества могут быть ис­пользованы как лекарственные средства для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями мозга человека и животных, в частности, вызываемых белками – прионами (заболевание скрапия). Данные белки вызывают гибель нейронов. Производные адамантана типа (XIV) ингибируют действие этих белков [20].

Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по строению с соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний внут­реннего уха и шума в ушах [21].

1. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА

Высокая биологическая активность и малая изученность производных ада­мантана приводит к высокому интересу по синтезам новых производных ада­мантана. Так реакцией присоединения 1,3-дегидроадамантана к 2-метилпири­дину (2-пиколину) был получен 2-(адаман-1-илметил)пиридин [22]. Патенту­ется способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов общей формулы:

где R, R¹=Н, Рh, низший алкил.

R¹, R², R³, R⁴=Н, ОН, NН₂, галоген.

Данные соединения были получены взаимодействием адамантанола-1 с со­ответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной кислоты при молярном соотношении адамантанол : пиримидиновое основание : трифторуксус­ная кислота 1 : 1 : 6 [23].

Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие ури­дина с дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В результате получили неразделимую смесь двух веществ [4]. Дальнейшие иссле­дования показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии и отсутствию подвиж­ности при электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7) и боратном (рН 9,2) буферах, полученные соединения являются изомерными цикло-(1-ада­мантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):

где X=OH – a

X=OAc – б

Х=F – в

Аналогичные соединения образовывались при взаимодействии 5`-о-ацети­луридина и 5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом 1-адамантилфос­фоновой кислоты. Однако реакция с 2`,3`-о-изопропилиденуридином в этих же условиях не пошла [25]. Смесь диастереомерных по фосфору соединений полу­чается также при взаимодействии 5-бром-, 5-фтор-, 6-азауридина или их 5`-о-производных с дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой кислоты [26].

При взаимодействии дихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты с пуриновыми основаниями получается многокомпонентная смесь с большим со­держанием исходного нуклеозида. Однако реакция идет по той же схеме с об­разованием диастереомерных соединений:

где а: R=Н, R`=NН₂;

б: R=Ac, R`=NH₂;

в: R=H, R`=SCH₃;

г: R=Tr, R`= SCH₃.

Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера [27].

1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

Перемешивание аденозина с ацетоном, концентрированной серной кисло­той и безводным сульфатом меди проводили на магнитной мешалке.

Упаривание всех растворов поводили на роторном испарителе "Rotodest" под вакуумом 15-20 мм. рт. ст.

Инфракрасный спектр синтезированного соединения регистрировали на спектрометре "ИКС-29", в таблетках из KBr.

В качестве реагентов были использованы

1. высушенный аденозин;

2. абсолютированный ацетон;

3. прокаленный сульфат меди;

4. концентрированная серная кислота;

5. триэтилфосфат;

6. треххлористая окись фосфора;

7. сухой гидроксид кальция;

8. водный раствор гидроксида аммония;

9. вода;

10. бензол;

11. эфир;

12. абсолютированный хлороформ;

13. сухой гидроксид натрия;

14. гидрохлорид аминоадамантана.

3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА

0,4 г (1,5∙10³ моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в течение 10-12 ч при 100 ⁰С (в парах толуола над пятиокисью фосфора) и готовили сус­пензию с 40 мл ацетона, добавляли 2 г (1,25∙10^-2 моль) безводного сульфата меди и 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Суспензию перемешивали 48 ч при 38 ⁰С. Осадок отделяли, промывали 2-3 раза небольшим количеством ацетона и объединенный фильтрат встряхивали в течение 1 ч с 0,4 г сухого гид­роксида кальция. Осадок отфильтровывали и промывали ацетоном 2 раза по 10 мл. Фильтрат упаривали досуха. Выход продукта составил 0,21 г (52% от теоре­тического), белые кристаллы, t.пл. 218-220 ⁰С (лит 220-222 ⁰С) [26].

3.3. ПОЛУЧЕНИЕ 5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН­МОНОФОСФАТА

Охлаждали до 0 ⁰С раствор треххлористой окиси фосфора (0,15 мл) в три­этилфосфате (8 мл) добавляли 2`,3`-о-изопропилиденаденозина (0,75∙10^-3 моль). Смесь выдерживали 24 ч при 4 ⁰С и затем нейтрализовали 25% водным раство­ром гидроксида аммония и оставляли на 1 ч при 4 ⁰С. Затем добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали бензолом (10 мл), а затем эфиром (2 х 10 мл). Вод­ный слой отделяли, упаривали досуха и растворяли в воде (80 мл). Нуклеотид выделяем ионнообменной хроматографией на колонке (2,5 х 10 см), неподвиж­ная фаза – Дауэкс-50 (Н⁺), роль подвижной фазы выполняет вода. Собирали частицы, поглощающие в УФ-области. Объединяли, упариваем досуха, соупа­ривали с 10% водным раствором гидроксида аммония (6 мл) растворяли в воде (10 мл) и подвергали сухой заморозке. Выход составил 0,126 г (60% от теорети­ческого) [29].

3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА

К водному раствору 1,87 г (1 моль) гидрохлорида аминоадамантана добав­ляли 0,40 г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром (2 х 15 мл). Органи­ческий слой отделяли и выпаривали досуха. Выход аминоадамантана 1,83 г (98%), t.пл.=210 ⁰С.

Характеристики

Список файлов реферата