GEPARINE (739272), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

антикоагулянтную активность . Активность низкомолекулярных фракций гепа-

рина мала . Антикоагулянтная активность гепарина с молекулярным весом

от 2500 до 15500 увеличивается по мере возрастания молекулярного веса

до 10000 , но дальнейшее возрастание не вызывает заметных сдвигов .

Уменьшение молекулярного веса гепарина при гидролизе в большей мере

обусловлено степенью десульфатации молекулы , чем ее деполимеризации.

При частичном гидролизе отмечено также падение молекулярного веса

и соотношения осей молекулы гепарина , а также снижение вязкости в

воде . С помощью дисперсии оптического вращения показано , что N -

- десульфатация гепарина не изменяет его естественной структуры , но

полная десульфатация вызывает исчезновение нативной конформации .

g-облучение вызывало деполимеризацию гепарина , но десульфатация при этом не наблюдалась . Воздействие УФ - излучения снижало антикоагулян-

тную активность и уменьшало потенциальную возможность связывания их

катионных красителей . Поток же электронов обусловливал деполиремиза-

цию гепарина .

Действие гепарина , ингибитора практически всех фаз процесса сверты-

вания крови , проявляется при наличии и участии кофактора гепарина ,

присутствующего в плазме крови . Кофактор гепарина , возможно , предста- вляет собой одну из фракций сывороточного альбумина .

Прежде всего необходимо подчеркнуть , что в настоящий момент нет пол-

ной ясности относительно механизмов биосинтеза гепарина . Исходные

вещества необходимые организму для образования гепарина , - глюкоза и

неорганический фосфат . Сульфатация происходит в тучных клетках сразуже вслед за полимеризацией . Напротив , Райс и соавторы (Rice et al.,1967)

считают , что перенос сульфата происходит на низкомолекулярные пред-

шественники . Предполагают также , что способность управлять переходом

сульфата в N - десульфированный гепарин проявляет микросомальная фракция из гомогената мастоцитов опухоли и что свободные аминогруппы

необходимы для энзиматической N - сульфатации гликозаминогликанов

На основании экспериментов , проводимых на ткани мастоцитомы мы - ши , по изучению биосинтеза специфического остатка глюкуроновой кис- лоты была предложена схема реакций биосинтеза в области связи ге-

парин - полипептид . Высказано предположение , что в процессе синтеза происходит ряд специфических гликозилтрансферазных реакций . При этом

продукт каждого предыдущего этапа служит субстратом для следующей

реакции . Для каждой реакции переноса необходим отдельный фермент .

наличие одного из таких ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже-

но в мембране тучных клеток .

Вопрос о точной локализации структур , связанных с биосинтезом

гепарина , до сих пор не решен . Однако есть многочисленные указания

на то , что непосредственное отношение к синтезу имеют тучные клетки

соединительной ткани , а также генетически родственные и функциональ-

но близкие им базофильные клетки крови , в связи с чем и те и другие

получили название “гепариноциты”. Доказано , что содержащие гепарин

гранулы тучных клеток выделяют это вещество в межклетники и кровь .

Также базофилы служат источником гепарина , выделяя в плазму крови

небольшие порции этого антикоагулянта . Но отмечая несоответствие между общим количеством гепарина в организме и его содержанием в

тучных клетках , предполагает возможность существования и других источ-

ников гепарина .

Известно , что тучные клетки , имеющиеся в организме не только выс-

ших животных , но и морских звезд , моллюсков , ракообразных и представляющие собой обязательную часть соединительной ткани , разви-

ваются из тканей мезенхимы . Предшественниками тучных клеток являют-

ся , очевидно , промакрофоги моноцитарного происхождения . Вероятно , кле-

точные элементы крови моноцитарного ряда , проникая в межклетники сое-

динительной ткани , дают начало тучным клеткам . Как считается , молодые

тучные клетки берут свое происхождение от клеток , подобных средним

лимфоцитам . последние также активно синтезируют гепарин и другие су-

льфатированные мукополисахариды .

Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных клеток к процессу свертывания крови послужило их расположение вблизи

кровеносных сосудов , а также то , что они являются носителями гепарина.

До 90% всей массы тучных клеток приходится на заполняющие цитоплаз-

му базофильные метахроматические гранулы диаметром 0,3 - 1,0 мк . На

1 мг тучных клеток крысы приходится 316 международных единиц гепарина,

который весьма прочно связан с гранулами , так что его можно выделить

лишь после их разрушения . Наряду с этим имеются указания на то , что

гепарин находится в цитоплазме в свободном состоянии .

В пользу того , что гепарин синтезируется в тучных клетках , говорит факт обнаружения в них ряда ферментов , обеспечиваюших образование

сульфатированных мукополисахаридов . Весьма важным доказательством

служит и то , что меченые предшественники включаются в гепарин гранул

тучных клеток , сам же предварительно меченый гепарин в них не обна-

руживается . Кроме гепарина в гранулах тучных клеток разных видов мле-

копитающих содержатся нейтральные мукополисахариды , гепарин - моно-

сульфат . Основу гранул представляет комплекс белок - гепарин . Гепарин

существует преимущественно в жесткой валентной комбинации с белками

и практически не обнаруживается в заметных количествах как экстрацел-

лулярный компонент соединительной ткани . Прочная связь гепарина и бел-

ка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных групп

полисахарида с NH-группами аргинина белка . Менее прочно с этим ком-

плексом посредством свободных СОО - групп белка связан гистамин.

Относительно происхождения гранул тучных клеток существует и такая

точка зрения , согласно которой они являются производными аппарата Го-

льджи . С другой стороны считается , что они представляют собой специ-

фические структуры , дифференцировавшиеся из митохондрий .

Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих , имеющих клеточные элементы : в печени , легких , селезенке , в стенках кровеносных

сосудов , в пищеварительном тракте , коже и др. Есть он и в муцине сви-

ньи , в крови , печени и мышцах рыб , в тканях ряда морских моллюсков .

Наиболее богаты гепарином легкие и печень млекопитающих . Гепарин

обнаружен также в потовой жидкости . Важнейшим источником для полу-

чения гепарина в фармакологических целях является ткань легких и капсу-

ла печени быка . Гепарин обнаружен в эритроцитах и лейкоцитах . Около

90% гепарина крови связано с форменными элементами . Известно большое

количество других источников гепарина и гепариноподобных веществ . Так

ткани многих морских животных содержат вешества с высокой антикоагу-

лянтной активностью . Гепарин также выделен из кожи крыс. Показано , что выделенное вещество представляет собой высокомолекулярное сое-

динение с разветвленной структурой , а не агрегат низкомолекулярных . Его молекулярный вес 1100000 , а коэффициент седиментации 12,8 S .

Препарат гепарина в 16 раз более вязок , чем гепарин из муцина свиньи

Китовый гепарин (w-гепарин) впервые был выделен из легких и кишечника

кита - полосатика . Отличительная особенность его структуры заключается

в том , что он содержит N - ацетилглюкозамин , к которому присоединены другие группы гепарина . Молекулярный вес w - гепарина близок к весу гепарина полученного из тканей крупного рогатого скота .

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАРИНА

Препараты , пути введения , разрушения . Получают гепарин из легких крупного рогатого скота . Для медицинского применения выпускается в виде натриевой соли - аморфного белого порошка , рас-

творимого в воде и изотоническом растворе натрия хлорида ; рН 1%

раствора 6,0 - 7,5 .

Активность гепарина определяется биологическим методом -

- по способности задерживать свертывание крови и выражается в

единицах действия ( ЕД ) ; 1 мг международного стандарта гепарина

содержит 130 ЕД ( 1 ЕД = 0,0077 мг ). Практически препарат выпус-

кается с активностью не менее 110 ЕД в 1 мг . Для инъекций выпус-

кается раствор гепарина по 5000 , 10000 и 20000 ЕД в 1 мл .

За рубежом выпускается также йодогепаринат натрия , гепари -

нат , другие препараты гепарина пролонгированного действия .

Вводится гепарин внутривенно , внутримышечно , подкожно , в ви-

де аэрозоля ингаляционно , субвагинально .

В настоящее время получены гепариноподобные соединения ,

так называемые гепариноиды . К этой группе относится отечествен -

ный препарат синантрин - С , полученный из целлюлозы . Он удержи-

вается в крови дольше , чем гепарин , поэтому его вводят в меньших

дозах . Выпускается в ампулах по 5 мл (3200 ЕД) . Вводят препарат в

острых случаях внутривенно и внутримышечно по 2 мл через каждые

6 ч. , а в тяжелых случаях - по 4 мл каждые 4 ч. Длительность приме-

нения такая же , как гепарина.

За рубежом испытан с благоприятным эффектом в эксперименте

и клинике гепариноид G 31150 . К гепариноидам относятся кроме того,

ликвемин , ликвоид , декстрасульфат , атероид , гемоклар , декстранин,

перитол , требурон , тромбостоп , элепарон и др.

Однако большинство указанных препаратов все еще изучаются и

пока не получили более или менее широкого распространения в кли-

нической практике , где по прежнему предпочтение отдается гепарину.

Гепарин входит в состав тромболитина , содержащего трипсин и

гепарин в соотношении 6 :1 . Препарат обладает фибринолитическими

и антикоагулянтными свойствами , выпускается во флаконах по 0,05

и 0,1 г. Пименяют внутривенно и внутримышечно . Для внутривенного

введения содержимое флакона растворяют в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия , для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 0,5 - 2% раствора новокаина . Внутривенно вводят медленно ( в течение 3 - 5 мин) . Для субвагинального применения выпускаются препараты отечественного производства валогеп и румынского производства —

— гепарин-1.

Наружно применяют мазь гепариновую следующего состава : гепа-

рина 2500 ЕД , анестезина 1 г. , бензилового эфира никотиновой кис-

лоты 0,02 г. , мазевой основы до 25 г.

Наиболее постоянное общее действие гепарина как антикоагулянта

наблюдается при внутривенном введении . При этом эффект наступа-

ет уже через 3 - 5 .

Основным методом введения гепарина в клинике в настоящее время является парентеральный .

Введенный в организм гепарин частично разрушается в печени и

почках , частично выделяется в неизмененном виде с мочой .

Период полураспада гепарина зависит от дозы введенного препа-

рата : после инъекции 3000 ЕД он составляет 40 минут и после инъ-

екции 10000 ЕД 69 - 83 мин.

Роль гепарина в

гормональной

регуляции функций

фармакологические

свойства

гепарина

ЗАВИСИМОСТЬ

МЕЖДУ

СТРУКТУРОЙ

ГЕПАРИНА И ЕГО

БИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

БИОСИНТЕЗ

ГЕПАРИНА

И ЕГО

ТКАНЕВЫЕ

ИСТОЧНИКИ

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА

НА ЧЕЛОВЕКА

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ.

В первые годы изучения и применения гепарина как антикоагулянта,

его связь с системой пищеварения представлялась только в том смы-

сле , что этот препарат может вызвать осложнения .

В настоящее время есть данные о том , что гепарин тормозит

желудочную секрецию и обладает противоязвенным эффектом . Однако

и до настоящего времени некоторые исследователи пытаются объяснить его противоязвенный эффект благоприятным влиянием на

гемодинамику .

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА СИСТЕМУ КРОВЕТВОРЕНИЯ

И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

Несмотря на некоторую противоречивость литературных данных о вли-

янии гепарина на отдельные стороны системы кровотворения , в целом

препарат обладает заметным стимулирующим действием на гемопоэз.

Гепарин уже в дозе 250 ед\кг вызывал выраженный лейкоцитоз : у мышей максимум через 1 час , у крыс - через 3 часа . С возрастанием

дозы увеличивался лейкоцитоз , который возникал преимущественно

за счет лимфоцитов. Опытами на новорожденных и половозрелых мышах и крысах установлено, что многократное введение препарата

увеличивало количество в тимусе и селезенке стволовых кроветворных

клеток. Представляют интерес исследования , проведенные на кроликах,

в ходе которых выяснено , что гепарин существенно не влиял на содержание эритроцитов и гемоглобина , однако количество ретикулоци-

тов увеличивалось на 15% в первые часы после его введения.

Более четко установленым можно считать факт стимуляции гепарином выработки лейкоцитов и их фагоцитарной активности . Так ,

отмечено, что под влиянием гепарина происходит возрастание абсолютного числа лимфоцитов и некоторое повышение нейтрофилов

и базофилов , увеличивается число митозов в лимфатических узлах .

Имеются наблюдения о том , что гепарин обладал двухфазным дейст-

вием на содержание лейкоцитов в крови : вначале , после введения

препарата , возникали лейкопения и эозинофилия.

ГЕПАРИН И

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ

СИСТЕМА

Функционая полноценность сердечно-сосудистой системы обуслов-

лена в основном 3 факторами : 1) сократительной способностью серд-

ца ; 2) тонусом сосудов ; 3) массой циркулирующей крови и ее реологи-

Характеристики

Список файлов реферата