132516 (721575), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Важным аспектом в обсуждении ГАМКергической концепции тревоги и депресии является рассмотрение структур мозга, участвующих в патогенезе. Так, хронический стресс – наиболее частая причина депрессии – активирует ГАМКергические области переднего мозга, включая дорзомедиальный гипоталамус и гиппокамп [31] – важные элементы, традиционно относящиеся к депрессогенной системе мозга. Многочисленные работы описывают изменение морфологии гиппокампа при депрессии (см. [66]), указывая на его роль в патогенезе депрессии. Гиппокамп богат ГАМКергическими нейронами и является важным компонентом мозговой ГАМКергической системы. Ведущая роль гиппокампа в механизмах памяти, а также особая роль негативных когниций в патогенезе тревоги и депрессии, может быть одним из механизмов участия ГАМКергической системы мозга в патогенезе тревоги и депрессии [35]. Морфологические и метаболические изменения при депрессии были обнаружены и в миндалине [18,66] – еще одной ГАМКергической структуре мозга, связанной с хранением и обработкой негативной памяти и одновременно участвующей в механизмах тревоги [15]. Подтверждая возможность патогенеза в рамках системы «тревога-депрессия-память-миндалина», Jasnow и Hubman [33] указывают на вовлечение ГАМКергических процессов миндалины в модели депрессии (обусловленное социальное поражение) у грызунов. На важную роль миндалины в интеграции тревоги и депресии указывают и клинические данные с использованием функционального магнитного резонанса [78], отмечающие выраженную активацию миндалины при предъявлении изображений испуганных лиц депрессивным пациентам. Хорошо также известно об участии префронтальной коры в патогенезе различных типов тревоги [14,48]. При этом префронтальная кора традиционно рассматривается как часть «депрессивной» патогенной системы мозга, морфологические и метаболические изменения при депрессии в которой описаны во многих работах [66,78]. Отметим, что ГАМКергические нейроны в ней составляют наибольшую группу клеток. Кроме того, префронтальная кора вовлечена в механизмы памяти и высшие когнитивные функции, что может служить еще одним ГАМКергическим механизмом патогенеза в системе «тревога-депрессия-когниции».

В целом, приводимые нами данные указывают на существенное перекрывание ГАМКергических структур мозга, вовлеченных в патогенез тревоги и депрессии. Это подтверждает наше предположение о существовании в мозге общего ГАМКергического патогенного круга при тревожно-депрессивных расстройствах.

Как уже указывалось ранее, генетические факторы играют большую роль в патогенезе тревоги и депрессии человека и животных [23,48], и поэтому нейрогенетические подходы к пониманию тревожно-депрессивного патогенеза являются чрезвычайно перспективными. Убедительно демонстрируя связь ГАМК и депресии на нейрогенетическом уровне, в двух экспериментальных моделях депрессии (тесте Порсолта и подвешивании за хвост) генетический локус, «ответственный» за депрессивное поведение, был выявлен именно в области, кодирующей одну из субъединиц ГАМК-А рецептора [77] (гены, кодирующие субъединицы ГАМК-А рецепторов, важны при патогенезе тревоги [75]).

Безусловно, помимо ГАМК в мозге существуют и другие механизмы, интегрирующие патогенез тревоги и депрессии. Так, Boyer [9] в статье «Имеют ли тревога и депрессия общий патофизиологический механизм?» указывает на кортиколиберин в качестве одного из таких возможных общих патогенных звеньев. Тем не менее, на фармакологическом, нейрофизиологическом и нейрогенетическом уровне существуют убедительные данные в пользу того, что дисфункции ГАМКергической системы мозга, возможно, являются ведущим интегральным патогенетическим механизмом тревоги и депрессии. Поэтому поиск новых препаратов, воздействующих на многочисленные сайты ГАМКергических рецепторов, может не только привести к появлению новых ГАМК-активных АД и АД, но и способствовать созданию принципиально новых типов психотропных средств. В частности, ГАМКергических препаратов, избирательно эффективных при терапии коморбидности; мнемотропных АЛ/АД-агентов, селективно подавляющих тревогу и депрессию, связанные с негативными когнициями; быстродействующих ГАМК-активных АД; препаратов для терапии смешаной тревоги и депрессии (в том числе неясной симптоматики и генеза); препаратов для купирования острых приступов тревоги и депрессии, в том числе антипанического и антисуицидального действия; АЛ и АД, избирательно действующих в зависимости от пола и др. Поиск дальнейших терапевтических воздействий, направленных на общий патогенетический механизм, может позволить на качественно ином уровне решить проблему терапии тревоги и депресии.

Литература

1. И.В. Белозерцева, Б.В. Андреев, Ж-л ВНД, 47(6), 1024 - 1031 (1997).

2. А.В. Калуев, Эксп. клин. фарм., 60(5), 3 – 7 (1997).

3. А.В. Калуев, Н.А.Нуца, Эксп. клин. фарм., 61(5), 69 – 74 (1998).

4. K.O. Alley, S.K. Kulkarni, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 339(3), 306 - 311 (1989).

5. S.V. Argyropoulos, D.J. Nutt, Eur. Neuropsychopharm., 9(6), 407 – 412 (1999).

6. M.L. Barbaccia, S. Lello, T. Sidiropoulou et al., Psychoneuroendocrinol., 25, 659-675 (2000).

7. V. Benjamini, L.L. Skalitz, S.R.L. Joka, R. Andreatini, Eur. J. Pharmacol., 347, 23 – 27 (1998).

8. F.M. Besag, Drug Saf., 24(7), 513 - 536 (2001).

9. P. Boyer, Acta Psych Scand, 406, 24 – 29 (2000).

10. F. Borsini, S. Evangelista, A. Meli, Eur. J. Pharmacol., 121(2), 265 – 268 (1986).

11. F. Borsini, A. Mancinelli, V. D’Arkano, S. Evangelista, A. Meli, Pharmacol. Biochem. Behav., 29(9), 275 – 279 (1988).

12. L. Chang, C.C. Cloak, T. Ernst, J. Clin. Psych., 64(3), 7 – 14 (2003).

13. K. Chopra, J. Kunchandy, S.K. Kulkarni, Arch. Int. Pharmacodyn. Thar., 294, 56 – 63 (1988).

14. R.J. Davidson, Biol. Psych., 51, 68 – 80 (2002).

15. M. Davis, P.J. Whalen, Mol. Psych., 6(1), 13 – 34 (2001).

16. R.C. Drugan, S.M. Paul, J.N. Crawley, Brain Res., 631(2), 270 - 276 (1993).

17. J.C. Do-Rego, C. Saudeau, G. Chapouthier, J. Costentin, Pharmacol. Biochem. Behav., 72, 411 – 416 (2002).

18. W.C. Drevets, Ann. N.Y. Acad. Sci., 877, 614 – 637 (1999).

19. H.M. Emrich, D.V. Zervessen, W. Kissling et al., Arch. Psych. Nervenkr., 229, 1-16 (1980).

20. E. Estrada-Camarena, C.M. Contreras, M. Saavedra et al., Behav. Brain Res., 134, 175 – 183 (2002).

21. A. Fernandes Teruel, F. Boix, P. Escorihuela et al., Eur. J. Pharmacol., 152 (1-2), 1 - 7 (1988).

22. M. Freeman, S.A. Freeman, S.L. McElroy, J. Affect. Disorders, 68, 1 – 23 (2002).

23. D.A. Finn, M.T. Rutledge-Gorman, J.C. Crabbe, Neurogenet., 4, 109 – 135 (2003).

24. G.C.Y. Fong, B.M.Y. Cheung, C.R. Kurama, Med. Prog., 2, 1 – 8 (2003).

25. W.S. Gilmer, Expert Opin. Pharmacother., 2(10), 1597 – 1608 (2001).

26. R. Gomez, C.R. Vargas, M. Wajner, H.M.T. Barros, Brain Res., 968, 281 – 284 (2003).

27. M.S. George, A. Guidotti, D. Rubinov et al., Biol. Psych., 35 (10), 775 – 780 (1994).

28. S.N. Ghaemi, J.J. Katzow, S.P. Desai, F.K. Goodwin, J. Clin. Psych., 59 (8), 426 – 429 (1998).

29. A. Guidotti, Neuropharmacol., 30 (12), 1425 – 1433 (1991).

30. T. Hayase, Y. Yamamoto, K. Yamamoto, BMC Pharmacol., 2, 1 – 9 (2002).

31. J.P. Herman, A. Renda, B. Bodie, Biol. Psych., 53, 166 – 174 (2003).

32. K. Hirani, R.T. Khisti., C.T. Chopde, Neuropharmacol., 43, 1339 – 1350 (2002).

33. A.M. Jasnow, K.L. Hubman, Brain Res., 920 (1-2), 142 – 150 (2001).

34. S.R.L. Joka, L.L. Scalitz, V. Benjamini et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 10, 223 – 228 (2003).

35. A.V. Kalueff, D.J. Nutt, Depression Anxiety, 4, 100 – 110 (1996-1997).

36. J.P. Kelly, A.S. Wrynn, B.E. Leonard, Pharmacol. Ther., 74(3), 299 – 316 (1997).

37. R.T. Khisti, S.N. Penland, M.J. VanDoren et al, World J. Biol. Psych., 3, 87 – 95 (2000).

38. R.T. Khisti, C.T. Chopde, S.P. Jain, Pharmacol. Biochem. Behav., 67, 137 - 143 (2000).

39. E.R. Korpi, G. Grunder, H. Luddens, Prog. Neurobiol., 67, 113 – 159 (2003).

40. M.L. Kram, G.L. Kramer, M. Steciuk et al., Neurosci Res., 38, 193 – 198 (2000).

41. J.H. Krystal, G. Sanacora, H. Blumberg et al., Mol. Psych., 7, 71 – 80 (2002).

42. A. Kugaya, G. Sanacora, N.P.L.G. Verhoeff et al., Biol. Psych., 53, 1 – 8, (2003).

43. I.P. Lapin, CNS Drug Dev., 7(4), 471 - 481 (2001).

44. K.G. Lloyd, B. Zibkovic, D. Sanger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241(1), 245 – 250 (1987).

45. K.G. Lloyd, B. Zibkovic, B. Skatton et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 13(3-4), 341 – 351 (1989).

46. R.B. Lydiard, J. Clin. Psych., 64, 1 – 7 (2003).

47. R. Nesse, Neurosсi Biobehav. Revs, 23, 895 - 903 (1999).

48. E.J. Nestler, E. Gould, H. Manji et al., Biol. Psych., 52, 503 – 528 (2002).

49. H. Nishimura, Y. Ida, A. Tsuda, M. Tanaka, Pharmacol. Biochem. Behav., 33 (1), 227 – 231 (1989).

50. D. Nutt, Understanding Mental Health, Octopus Ltd, Bristol (2001), 1 - 3.

51. D.Nutt, Eur. Neuropsychopharm., 10(4), 433 – 437 (2001).

52. D.J. Nutt, J.C. Ballender, D.Sheehan, H.U. Whittchen, Int. J. Neuropsychopharmacol., 5, 315 – 325 (2002).

53. G. Obrocea, R.M. Dunn, M.A. Frye et al., Biol. Psych., 51, 253 – 260 (2002).

54. F. Petty, A.D. Sherman, Pharmacol. Biochem. Behav., 18(4), 649-50 (1981).

55. F. Petty, J. Affect. Disorders, 34, 275 – 281 (1995).

56. R.M. Post, T.A. Ketter, K. Denicoff et al., Psychopharmacol., 128(2), 115 – 129 (1996).

57. V. Raghavendra, G. Kaur, S.K. Kulkarni, Eur. Neuropsychopharmacol., 10, 473 – 481 (2000).

58. D. Reddy, TINS, 24(3), 103 – 106 (2001).

59. L. Rago, R.A. Kiivet, A. Adojaan et al., Pharmacol. Toxicol., 66(1), 41 – 44 (1990).

60. H.A. Ring, R. Crellin, S. Kirker, E.H. Reynolds, J. Neurol. Neurosurg. Psych., 56(8), 925 - 928 (1993).

61. A. Roy, Neuropharmacol., 30 (12), 1441 – 1444 (1991).

62. R. Rupprecht, Psychoneuroendocrinol., 28, 139 – 168 (2003).

63. G. Sanacora, G.F. Mason, D.L. Rothman, J.H. Krystal, Am. J. Psych., 154(4), 663 – 665 (2002).

64. G. Sanacora, G.F. Mason, D.L. Rothman et al., Am. J. Psych., 160(3), 577 – 579 (2003).

65. J.J. Sandford, S.V. Argyropoulos, D.J. Nutt, Pharmacol. Ther., 88, 197 – 227 (2000).

66. Y. Sheline, Biol. Psych., 54, 338 – 352 (2003).

67. I.S. Shiah, L.N. Yatham., Y.C. Gau, G.B. Baker, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 27, 419 – 423 (1998).

68. S. Shibata, H. Nakanishi, S. Watanabe, S. Ueki, Pharmacol. Biochem. Behav., 21(2), 225 – 230 (1984).

69. T. Skrebuhova, L. Alikmats, V. Matto, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 21(3), 173 – 178 (1999).

70. B. Spivak, R. Maayan, M. Kotler et al., Psychol. Med., 30(5), 1227 – 1231 (2000).

71. I. Sundman-Erikkson, P. Alard, J. Affect. Disorders, 71, 29 – 33 (2002).

72. I. Sundstrom Poromaa, S. Smith, M. Gulinello, Arch. Women Ment. Health, 6, 23 - 41 (2003).

73. G. Szymczyk, I. Zebrovska-Lupina, Pol. J. Pharmacol., 52(5), 337 – 344 (2000).

74. G. Tunnicliff, E. Malatynska, Neurochem. Res., 28(6), 965 – 976 (2003).

75. O.Yu. Vekovisheva, Academic Dissertation, Tampere (2003).

76. M. Uzunova, M. Ceci, C. Kohler et al., Brain Res., 976, 1 – 8 (2003).

77. T. Yoshikawa, A. Watanabe, Y. Ishitsuka et al., Genome Res., 4, 357 – 366 (2002).

78. D.A. Yurgelun-Todd, S.A. Gruber, G. Kanayama et al., Bipolar Disorders, 2(3), 237 – 248 (2000).

79. Вестник биологической психиатрии №12, 2003г. – электронный бюллетень РОБП и УОБП.

Характеристики

Список файлов реферата