95059 (682466), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В 1966 году в исследовательской лаборатории фирмы Гейги (Geigy) доктор Alfred Sallmann получил высокоактивное вещество GP 45840, которое вошло в историю ревматологии под названием «диклофенак» . В экспериментах на животных было показано, что это действующеевещество обладает выраженными обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами.
В 1974 году компания Новартис (Novartis) начала производить Вольтарен, который и сегодня остается наиболее распространенным и эффективным препаратом.
Глюкокортикостеройды: история создания и применения
В лабораториях швейцарской фирмы «Гейги» («Geigy») специалисты пытались перевести нерастворимый амидопирин в раствор, чтобы его можно было применять в виде инъекций. Поиски их были направлены на создание различных растворителей, и в результате был найден нужный, после чего (в 1949 году) на рынке появилось средство под названием «Иргапирин» . Тут оказалось, что сам растворитель амидопирина оказывает сильное противовоспалительное действие, и, начиная с 1952 года, он появился на рынке в качестве нового сильнодействующего антиревматического средства фенилбутазона. Это самый старый нестероидный антиревматик, который использовался более 40 лет. Он принес большое облегчение больным, а его производителям, впоследствии слившимся с крупной фармацевтической фирмой «CIBA-Geigy» миллиарды долларов прибыли.
Вернемся к 1949 году, когда произошло открытие, ознаменовавшее коренной перелом в лечении ревматических заболеваний - лечебного действия кортизона, гормона из коры надпочечников. История его открытия интересна сама по себе. Оно произошло в результате сотрудничества химика, профессора Кендалла, и врача, профессора Хенча, из известной американской клиники братьев Мей в Рочестере. Восходит оно к 1929 году, когда Хенч заметил, что состояние больных ревматоидным артритом улучшается, в том случае, когда (речь идет о женщинах) те забеременеют, или когда больные заболевают желтухой. Хенч предположил, что в таких ситуациях у больных образуются определенные вещества, скорее всего гормоны, подавляющие воспалительный процесс. Независимо от событий в Рочестере профессор Кендалл из другого американского университета занимался выделением гормонов из коры надпочечников. Экстракты из коры надпочечников должны были применяться для лечения больных, у которых надпочечники были поражены вследствие, например, туберкулезного воспаления. Эти больные из-за плохой работы надпочечников страдали общей слабостью, быстрой утомляемостью, уменьшением кровяного давления и не могли справиться с мало-мальскими воздействиями на организм типа инфекций, лихорадочных состояний, повышения физических нагрузок или хирургического вмешательства. Подобное состояние называется болезнью Аддисона. Роль надпочечников в преодолении нагрузок на организм вполне осознавали и немецкие ученые, которые во время второй мировой войны назначали экстракты из коры надпочечников летчикам «Люфтваффе», чтобы те при полетах на большой высоте могли выносить сильные перепады кровяного давления при пикировании и полетах на больших скоростях. Немцы даже отправляли в Аргентину подводные лодки за бычьими надпочечниками, из которых приготовлялись необходимые экстракты. Все это вынудило Соединенные Штаты оказать финансовую поддержку исследованиям в этой области, которая, однако, после войны была прекращена. Фирма «Мерк» тем не менее продолжала заниматься исследованием гормонов надпочечников на свои средства, в результате чего в 1948 году у руководителя лаборатории профессора Кендалла появилось в распоряжении несколько граммов некой субстанции, обозначенной буквой Е. Это был гормон надпочечников кортизон, предназначавшийся для лечения больных болезнью Аддисона. Хенчу удалось убедить производителей гормонов фирмы «Мерк», чтобы те передали ему часть этого вещества. Случилось так, что первую дозу этого гормона ввели при поддержке первооткрывателя кортизона Кендалла больному ревматоидным артритом 21 сентября 1948 года, несмотря на скептическое отношение фирмы-изготовителя. Результат действия кортизона был ошеломляющим - исчезли отеки сустава и боли, больная, лишенная до того подвижности, начала ходить. Поскольку характерной особенностью всех ученых является неверие в то, что они видят, то последовали 6 месяцев экспертиз, испытаний на других больных и попыток убедить фирму-изготовителя предоставить еще немного этого страшно дорогого лекарства. При всем этом лекарство нужно было держать в строгой тайне от общественности, дабы избежать неправильного информирования и возникновения у больных несбыточных надежд.
Наконец, в апреле 1949 года впервые на заседании Ученого совета клиники «Мей» было обнародовано это открытие. Среди врачей, больных, фармацевтических фирм и учреждений, занимающихся финансированием здравоохранения, оно произвело эффект разорвавшейся бомбы. В лабораториях стали готовить новые, еще более эффективные производные кортизона. Очень скоро появились некоторые осложнения в виде нежелательных побочных эффектов вследствие относительно высоких дозировок этого гормона. Следует отметить, что в то время еще было невозможно предсказать все его отрицательные качества. Потребовались 20 лет тщательной работы, прежде чем удалось накопить всю необходимую информацию о лечебных свойствах кортизона и его производных и врачи научились его использовать без угрозы для жизни больного. Новые гормональные препараты, называемые кортикостероидами, выполнили возлагавшиеся на них надежды, доказали, что можно обратить вспять хронический процесс при ревматических заболеваниях воспалительного характера, пусть и через некоторое время после приема этих препаратов. Гормональное подавление заболевания проходит после прекращения лечения. С этим нужно было справиться путем приема кортикостероидов в минимально возможных дозах. С другой стороны, кортизон и родственные с ним лекарства могут сохранить жизнь многим больным, страдающим тяжелыми ревматическими и неревматическими заболеваниями, именно благодаря мощному их подавлению.
Известно, что командование германских военно-воздушных сил использовало полученные кортикостероиды для повышения боеспособности своих летчиков. Возможность использования кортикостероидов в качестве допинга в военных целях дало резкий толчок к изучению этих гормонов в США.
К 1941 году выделение кортикостероидов из надпочечников телят было очень трудоемким процессом, однако это не помешало Инглу, одному из сотрудников Кенделла, начать испытания действия этих гормонов на животных. Было установлено их действие в виде усиления мышечной активности, повышения углеводного обмена и повышения физиологической устойчивости к физическим нагрузкам, холоду и токсическим веществам, как, например, к тифозной вакцине.
Хенч писал, что когда во время одной из встреч Кенделл рассказал ему о физиологическом действии кортикостероидов, он вспомнил о своих наблюдениях о благоприятном действии противотифозной вакцины на больных ревматоидным артритом. Он предположил, нет ли связи между двумя явлениями, и решил испытать кортизон в клинических условиях, если представится такая возможность. Но от намерения до его осуществления прошло целых 7 лет.
В 1944 году в лаборатории фонда Мейо было изготовлено небольшое количество дегидрокортикостерона (соединение А по Кенделлу). В следующем году это соединение было получено в большем количестве и предоставлено для клинических целей фирмой Мерк. Но попытка лечения одного больного Аддисоновой болезнью не дала результата. Тогда внимание опять переключилось на кортизон (субстанция E по Кенделлу). Однако процесс получения его из желчи коров и быков был крайне неэкономичен, а технологический процесс - крайне сложен. Нужно было найти другие источники сырья и новые методы производства.
В 1947 году объединенные усилия Мейо и Мерка позволили усовершенствовать экстракцию и синтез кортизона, а проблема недостатка желчи была преодолена использованием растительного сырья - восточноафриканского алоэ. Это дало возможность к маю 1948 ггоду начать производство сперва малых, а затем все увеличивающихся количеств кортизона.
В августе 1948 года в клинику Хенча поступила 29-летняя больная, которая в течение 5 лет страдала ревматоидным артритом в тяжелой форме. Попытка лечения ее лактоферрином, вызывавшим желтуху, не дала результата. Тогда в начале сентября Хенч и Кенделл обратились в фирму Мерк с просьбой предоставить достаточное количество кортизона специально для этой больной.
Две незначительные, но важные "случайности" позволили Хенчу и Кенделлу добиться долгожданного успеха. По причинам, которые остались неизвестными, они решили назначать ежедневно по 100 мг кортизона. Эта доза была очень большой. Если бы они применили слишком малую дозу и не получили бы результата, открытие лечебного эффекта кортизона было бы отложено на несколько лет.
Другой незначительной "случайностью" был размер кристаллов. Если бы кристаллы, которые использовали исследователи, были бы большего размера, всасывание кортизона происходило бы медленнее и клинический эффект был бы не столь явным.
21 сентября 1948 год была сделана первая инъекция. Эффект был поразительным. Резкое улучшение состояния пациентки и почти полное исчезновение всех функциональных нарушений произошли так быстро, что стали настоящей сенсацией. После сентября 1948 года группа Хенча и Кенделла продолжала получать небольшие количества кортизона для клинических исследований. Целью авторов было более углубленное клиническое изучение нового средства и только после этого публикация о его открытии, которая планировалась не раньше 1950 - 1951 годов
Однако стоимость производства малых количеств кортизона была настолько высока, что фирма-производитель была вынуждена искать официальных подтверждений эффективности препарата. Возникли опасения, что информация о препарате просочится в прессу, и возникнет волна сенсационных публикаций о "чудодейственном препарате", исцеляющем артрит.
В таком положении Хенч и сотр. были вынуждены изменить свои первоначальные намерения и поторопиться с официальным сообщением об использовании кортизона.
В апреле 1949 года они доложили результаты своих исследований на Международном конгрессе ревматологов. Доклад произвел сильное впечатление, и эта дата стала официальным началом применения кортизона. В 1949 году Хенч и Кенделл за открытие лечебного эффекта кортизона получили Нобелевскую премию.
После этого возникла лавина публикаций о применении кортизона и его аналогов, и только за 8 лет (до 1957 года) число публикаций на эту тему превысило 800.
После 1948 года история кортизона превратилась в историю его производных и их приложении к лечению многих неэндокринных заболеваний. Сегодня ясно, что огромный успех кортикостероидной терапии связан с многогранным фармакодинамическим действием гормона, далеко выходящим за границы заместительной терапии. Это дало возможность расшифровать механизм многих заболеваний, патогенетическая близость которых даже не подозревалась. Кортикостероиды открыли новую главу в общей теории болезней и революционизировали многие понятия медицины. Все это объясняет ту психологическую атмосферу, которая породила как кортизоновую легенду, так и кортизоновый страх.
Хронический ревматоидный артрит - это тяжелое хроническое заболевание, которое до этого считалось неизлечимым. Поэтому первые сообщения об открытии нового лекарства родили бурю надежды и энтузиазма, переходящие в сверхнадежду и ожидание чудес. Многие врачи без достаточного изучения природы кортизона стали считать его лекарством вроде аспирина и анальгина и начали назначать его во все возрастающих дозах.
При таком злоупотреблении не замедлили появиться и нежелательные побочные действия кортизона, иногда даже катастрофические.
Определенную ответственность за это несла фармацевтическая промышленность. Создавая все новые и новые препараты, фармфирмы искусно рекламировали их силу и эффективность. Но между возможностями фармацевтической химии и клиникой имеются существенные различия. Так после 1950 года практически каждые 2 года появлялись новые препараты кортикостероидов: в 1950 году - гидрокортизон, в 1954 году - преднизолон и преднизолон, в 1955 году - флуорогидрокортизон, в 1956 году - триамцинолон, в 1958 году - дексаметазон. Однако серьезная клиническая проверка каждого препарата должна была занимать не менее 3 - 4 лет. Ясно, что это несоответствие не могло не сказаться на здоровье больных.
Совершенно не удивительно, что первоначальная волна восторга и энтузиазма вскоре перешла в реактивный пессимизм, который получил название кортизонового ужаса, "horror cortisoni". Нужно было, чтобы прошло время, чтобы страсти успокоились, наступило взвешенное отношение к применению данных препаратов.
Локальная инъекционная терапия ревматических болезней (история вопроса, современный взгляд и перспективы развития)
Первым сознательным применением инъекционного введения препаратов человеком является, по-видимому, использование различных ядов для стрел во время охоты, как например кураре индейцами Южной Америки. Значительно позднее парентеральный способ стал применяться с лечебными целями. Для введения лекарственных препаратов в организм Гиппократ 2400 лет назад применил полую трубку, к концу которой был прикреплен мочевой пузырь свиньи. В 1836 году во Франции La Farque изобрел шприц - ланцет-троакар для введения веществ под кожу, а в последствии Вуд (Wood) в 1855 году улучшил этот шприц, добавив к нему полую иглу. Современнй шприц был предложен в 1857 году Aneli. В 1894-1897 годах Luer ввел в практику цельные стеклянные шприцы всевозможных размеров и, наконец, в 1906 году был сконструирован и стал выпускаться шприц типа "Рекорд" со стеклянным цилиндром, металлическим поршнем, металлической иглой и по внешнему виду наиболее приближенный к современному. На сегодня в мире выдано около 300 патентов на различные конструкции шприца и его отдельные узлы.
Техника проведения игольно-шприцевых пункций суставов описывалась как в первых отечественных руководствах по артрологии (М.М. Дитерихс, 1937 год), так и во многих зарубежных пособиях по ревматологии.
Наиболее длительную историю введения в сустав имеет новокаин, который в настоящее время остается наиболее часто используемым местноанестезирующим веществом кратковременного действия. Внутримышечная инъекция 1% или 2% раствора новокаина вызывает у крыс в течение 24-72 часов умеренную местную инфильтрацию нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами, поэтому Дж. Г. Травел в 1989 году предложил добавлять глюкокортикостероиды в раствор новокаина при инфильтрации ревматических болевых точек по двум причинам: первой причиной является наличие у больного симптомов воспаления соединительной ткани, другая причина - развитие чрезмерной постинъекционной болезнености и аллергических реакций в мышце как ответ на введение новокаина. Значительное рапространение новокаиновые блокады пораженного сустава получили со времен Payr, который вводил 0,5% раствор новокаина с адреналином в сустав и достигал при постепенном растягивании суставной капсулы хорошего болеутоляющего эффекта. P.F. Matzen в 1961 году рекомендовал применять блокады с 0,5-1% раствором новокаина в местах болевых точек, чаще по внутренней поверхности суставной щели. F.A. Frost в 1980 году при оценке обезболивающего эффекта инъекций мепивикаина и физиологического раствора в двойном слепом сопоставлении у больных миофасциальными болями отметил: выше уменьшение боли при инъекции физиологического раствора (80%), чем мепивикаина (52%). Аналогично, S.F. Brena в 1980 году в двойном слепом перекрестном исследовании показал уменьшение болевых субъективных ощущений в среднем на 3 месяца после лечения пациентов с болями в пояснице симпатическими блокадами. Введение кислорода в полость сустава первым в России осуществил С.Л. Трегубов в 1908 году у больного с туберкулезным поражением коленного сустава. Н.И. Соколов использовал введение кислорода для профилактики посттравматических контрактур суставов. П.З. Завеса в 1968 году проводил курсы лечения деформирующего артроза коленного сустава введением в него 80-125 куб. см кислорода под давлением 60-120 мм рт. столба с недельными интервалами. Н.Г. Байкулова в 1982 году провела внутрисуставную оксигенотерапию для купирования послеоперационного воспаления в суставе.
Предпринимались попытки стимулировать внутрисуставными введениями продукцию "суставной смазки" с целью облегчить боль и улучшить двигательные функции в суставе. Kibler и Schimmer в 1945 году, Kron в 1948 году предлагали сегментан. В 1953 году Schubert рекомендовал внутрисуставное введение 0,05 - 0,1% раствора ацетилхолина. В 1958 году P.Berenyi и G. Szentpetery сообщили о внутрисуставных инъекциях 4-6 мл стерильного рыбьего жира 31 больному с гоно- и коксартрозами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
