94597 (682171), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Влияние на почки противовоспалительных и анальгетических средств стало активно изучаться с начала 50-х годов, особенно в связи с развитием различного рода нефропатий, которые стали расцениваться как результат приема больших доз этих препаратов. В наиболее выраженных случаях при этом развивается интерстициальный нефрит, нередко заканчивающийся некрозом сосочков. В основе заболевания лежит ишемия мозгового слоя почек вследствие морфологических изменений в капиллярах. Подробнее этот вопрос изложен в специальных обзорах. Поскольку рассматриваемая группа лекарственных веществ имеет важное практическое значение, мы коснемся некоторых данных о влиянии на функцию почек производных анилина, пиразолона и салициловой кислоты.

Основное анальгетическое средство анилинового ряда фенацетин при приеме очень больших доз (0,2 г/кг и более в сутки в течение нескольких месяцев) может вызвать согласно клиническим наблюдениям некроз сосочков, но на практике такие дозы не используют. Хронический интерстициальный нефрит при злоупотреблении фенацетином был описан многократно, однако не все согласны с мнением о том, что существует тесная связь между поражением почек и лечением фенацетином (Цоллингер Г., 1972). В эксперименте на кроликах и крысах не удалось вызвать некроз почечных сосочков при ежедневном введении 0,1—0,3 г/кг фенацетина в течение нескольких месяцев (Пытель Ю. А. и др., 1969). С помощью гистохимических методов у крыс обнаружено снижение активности в почках сукцинатдегидрогеназы, кислой фосфатазы, лейцинаминопептидазы, хотя значение этого пока не ясно. Что касается функциональных изменений, то этот вопрос был подробно изучен на собаках (Л. Г. Макарова, 1975). Ежедневное введение животным фенацетина в дозе 80 мг/кг в течение 6 месяцев и более сопровождается усилением диуреза и салуреза за счет снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды, нарушением концентрационного механизма, угнетением канальцевой секреции. Эти явления постепенно восстанавливаются после окончания введения препарата. Отмеченные нарушения были несколько менее выражены и встречались реже при введении собакам другого производного анилина — парацетамола.

По сравнению с производными анилина более важное практическое значение имеют анальгетики пиразолонового ряда, обладающие, кроме того, выраженными противовоспалительными свойствами. Из этой группы чаще всего применяют амидопирин и бутадион. Многочисленные клинические наблюдения относительно их антидиуретического действия были подтверждены в опытах на животных. Амидопирин и бутадион тормозят диурез у крыс после водной нагрузки и снижают проявление действия дихлотиазида (Терлецкая Т. М., 1964). Торможение диуреза и увеличение концентрации мочи наблюдаются и у наркотизированных собак, которым внутривенно вводили амидопирин в дозах от 10 до 200 мг/кг, причем подпороговые дозы (2,5 — 5 мг/кг) вызывали антидиурез, если их вводили в общую сонную артерию. Считают, что антидиуретическое действие амидопирина связано с освобождением им АДГ. Помимо изменений мочеотделения, амидопирин при повторном приеме вызывает у животных (кролики, кошки) альбуминурию, глюкозурию, повышение уровня остаточного азота, а часть из них погибает от уремии. В последние годы этот вопрос изучался В. И. Ратниковым в лаборатории проф. Н. А. Мясоедовой. Было показано, что амидопирин при однократном введении собакам (70 мг/кг внутривенно) угнетает диурез за счет снижения клубочковой фильтрации и усиления канальцевой реабсорбции. Введение амидопирина (65 мг/кг) или бутадиона (10 мг/кг) в течение 20—30 дней вызывает снижение обычного и водного диуреза, фильтраций, почечного плазмотока, экскреции натрия и калия, канальцевой секреции кардиотраста. Повышается при этом относительная реабсорбция (Ратников В. И., 1968). При длительном введении производных пиразолона увеличивается антидиуретическая активность плазмы крови, что говорит в пользу повышения секреции АДГ или снижения его метаболизма. Кроме того, несколько угнетается секреция глюкокортикоидов (Мясоедова Н. А., Ратников В. И., 1969). Эти гормональные сдвиги могут иметь определенное значение в изменении мочеотделения наряду с прямым влиянием на почки. Предполагают, что бутадион усиливает реабсорбцию натрия благодаря физическим факторам, связанным со снижением почечного кровотока.

Много работ посвящено действию на почки производных салициловой кислоты. Функциональные изменения при введении ацетилсалициловой кислоты выражаются в уменьшении экскреции электролитов у мышей, снижении концентрирующей функции почек у крыс, усилении канальцевой реабсорбции натрия, кальция, магния, хлора, бикарбоната (и, следовательно, уменьшении их выделения с мочой) у собак. Интересно, что другие производные салициловой кислоты, в том числе ацетилбензойная кислота и натрия салицилат подобного эффекта не оказывали и даже снижали реабсорбцию ионов. Так, В. И. Ратников (19686) сообщает, что однократное введение салицилата натрия (100 мг/кг) не изменяет мочеотделение у собак и только при длительном (45 дней) введении ацетилсалициловой кислоты (100 мг/кг в сутки) или салицилата натрия (200 мг/кг в сутки) у них наблюдается небольшое снижение диуреза и салуреза. В то же время большие дозы салицилата натрия (порядка 500 мг/кг) вызывают у крыс некротические изменения в проксимальных канальцах, а те же дозы ацетилсалициловой кислоты при длительном введении внутрь приводили к некрозу сосочков. Нефротоксическое действие салицилатов при длительном введении подтверждено при проведении морфологических и гистохимических исследований, выполненных на собаках (Ратников В. И., Гитлина А. Г., 1974).

В механизме действий салицйлатов на почки существенное значение имеет, по-видимому, их влияние на ферменты. Уже в концентрации 0,03 г/л салицилаты угнетали окисление жирных кислот и образование АТФ в митохондриях почек и печени, а при концентрации их 0,3 г/л образование АТФ прекращалось. Установлено, что салицилаты оказывают разобщающее влияние на окислительное фосфорилирование, угнетают трансаминазы и дегидрогеназы трикарбонового цикла. Ингибирование трансаминаз в почках и некоторых других тканях показано и в работе Goyld (1965). В. И. Ратников (1975) изучал изменения энергетического обмена в почках собак, получавших ацетилсалициловую кислоту по 100 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев. Наряду с угнетением канальцевой реабсорбции натрия и воды и нарушением концентрирования мочи было выявлено разобщение окисления и фосфор илирования в митохондриях и угнетение гликолитических процессов, что может снизить производительность натриевого насоса. Кроме того, длительное введение собакам салицйлатов, как и фенацетина, снижает у них реакцию почек на питуитрин (Ратников В. И., 1975). Вероятно, влиянием салицйлатов на метаболизм в почке можно объяснить тот факт, что внутривенное введение ацетилсалициловой кислоты (70 — 90 мг/кг) снижало натрийуретическое действие фуросемида и препятствовало вызываемому им усилению почечного кровотока.

ЛИТЕРАТУРА

1. Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.

2. Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.

Характеристики

Список файлов реферата