93599 (681505), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

• профиль и количественное соотношение цитокинов, выделяемых под действием антигена. Например, ИЛ-12 служит мощным стимулом продукции Т- и НК-клетками г-интерферона и, следовательно, дифференцировки Тх-клеток в Txl. В то же время б-интерферон, синтезируемый в ранней фазе вирусной инфекции, способен не только индуцировать повышенную экспрессию ИЛ-12, но и переключать Тх-клетки с синтеза Тх2-набора цитокинов на Txl. Напротив, ранняя продукция ИЛ-4 способствует появлению клеток Тх2;

• доза антигена;

• антигенпрезентирующие клетки и выделяемые ими цитокины;

• генотип организма-хозяина и

• активность костимулирующих молекул и гормонов в месте взаимодействия антигена с Тх-клетками.

Из перечисленных факторов дифференцировки Тх-клеток особый интерес представляет последний. Например, глюкокортикоидные гормоны, концентрация которых нарастает в условиях физического или психологического стресса, могут направить развитие иммунного ответа по Тх2-типу. Этому эффекту противодействуют производные дегидроэпиандростерона, способствующие иммунному ответу Тх1-типа. Концентрации обоих этих гормонов надпочечника регулируются на системном уровне, а также зависят от местного метаболизма в тех органах, где происходит встреча антигена с Тх-клетками. Поэтому соотношение концентраций кортизола и ДГЭА в лимфоидной ткани или в очаге патологии может служить фактором, определяющим тип иммунного ответа.

Иммунный ответ не всегда строго поляризован по Txl- или Тх2-типу, так как, возможно, имеются и другие субпопуляции Т-хелперов. Тем не менее роли этих двух типов ответа как в формировании протективного иммунитета, так и в иммунопатологии приниипиально различны. К настоящему времени установлено, что для многих заболеваний характерно функционирование определенной субпопуляции Т-хелперов. Так, органоспецифическая иммунопатология, острое отторжение аллотрансплантата, рецидивирующие спонтанные аборты и рассеянный склероз связаны с иммунным ответом Txl-типа. При этих заболеваниях из крови больных легко удается выделить и клонировать Txl-клетки. Напротив, все клоны Т-клеток от больных атопической бронхиальной астмой, сенсибилизированных к пыльце растений, синтезируют, как и клоны больных системной красной волчанкой, цитокиныТх2-про-филя.

Т-клетки CD8⁺ также дифференцированы на субпопуляции с различными профилями выделяемых цитокинов

Многие цитотоксические Т-клетки CD8⁺ выделяют тот же набор цитокинов, что и клетки Txl. Существуют также Т-клетки CD8⁺, выделяющие цитокины Тх2-типа. Эта субпопуляция выполняет регуляторные и супрессорные функции. На дифференцировку Т-клеток CD8⁺ может влиять цитокиновый профиль Т-клеток CD4⁺. Например ИФуи ИЛ-12 способствуютдифференцировке Т-клеток CD8⁺ в субпопуляцию Тц1-клеток, а ИЛ-4 — в субпопуляцию Тц2. Однако клетки обеих этих субпопуляций обладают цитотоксической активностью и поражают свои мишени главным образом путем высвобождения содержимого гранул.

ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, НЕЗАВИСИМЫЕ ОТ Т-КЛЕТОК

Фагоцитоз - важный компонент антимикробной защиты

Первоначальная защитная реакция на любую инфекцию в значительной степени зависит от распознавания общих для разных микробов компонентов особыми клеточными рецепторами, которые отличаются от антигенспецифичных рецепторов Т- и В-клеток.

Многочисленные компоненты микробных клеток способны вызывать хемотаксис фагоцитов в очаг инфекции. Некоторые из этих веществ, например бактериальный эндотоксин, привлекают фагоциты, индуцируя активацию комплемента по альтернативному пути с высвобождением С5а и СЗа. Другие обладают собственной прямой хемотаксической активностью. Так, присущие всем бактериям формилпептиды вызывают хемотаксис и, кроме того, непосредственно стимулируют фагоциты, всегда имеющие к ним рецепторы.

Начальная стадия фагоцитоза — это связывание микроба на поверхности фагоцитарной клетки. Связыванию способствует активация комплемента и фиксация на поверхности микробной клетки СЗЬ, с которым затем взаимодействуют рецепторы CR3 фагоцитов. Аналогичным образом, если предварительно с микробной клеткой связываются антитела, в ее поглощении участвуют затем Fc-рецепторы фагоцитов, тем самым способствуя фагоцитозу.

Микроорганизмы, для которых характерна внутриклеточная локализация в организме-хозяине, обладают особыми возможностями связывания с поверхностью фагоцитов: несмотря на то что поглощение происходит обычным путем, последующей активации бактерицидных механизмов не происходит.

Выделение цитокинов могут вызывать компоненты микробных клеток

Другой независимый от Т-клеток и антител механизм противомикробной защиты, весьма важный в начальной стадии инфекции, — это выделение цитокинов и хемокинов из макрофагов и прочих клеток. По-видимому, все инвазивные микробы содержат или выделяют молекулы, способные вызывать такой эффект. Среди микробных активаторов высвобождения цитокинов наиболее сильное действие оказывает эндотоксин, или липополисахарид. Сложным образом ЛПС взаимодействует с мембраносвязанными рецепторами на поверхности лейкоцитов и, вероятно, эндотелиальных клеток, в результате чего происходит активация соответствующих эффекторных функций этих клеток. Подобным образом может распознаваться и действовать и ряд других консервативных микробных структур. Среди цитокинов, выделяемых макрофагами под действием микробных компонентов, особая роль принадлежит ФНОа и ИЛ-12. Высвобождаемые на ранней фазе иммунного ответа, эти и другие медиаторы выполняют три следующие фундаментальные функции:

• служат сигналами для эндотелиальных клеток, начинающих в результате их получения привлекать лейкоциты из кровотока;

• активируют фагоцитарные клетки в тканях, обеспечивая тем самым «врожденную резистентность» в тот период, когда еще только развивается Т-клеточный иммунитет;

• служат одним из сигналов, предопределяющих тип Т-клеточного иммунного ответа — Txl или Тх2.

Цитокины необходимы для привлечения лейкоцитов из кровотока

Вначале цитокины вызывают экспрессию на эндотелиальных клетках молекул адгезии, благодаря которой лейкоциты слегка прилипают к поверхности эндотелия и начинают катиться по нему в направлении кровотока. На следующей стадии происходит выделение тканевыми клетками хемокинов, которые связываются с эндотелиоцитами и активируют экспрессию ими интегринов, запуская тем самым механизм усиления лейкоцитарной адгезии. В результате лейкоциты прочно прилипают к эндотелию и прекращают движение. Последняя стадия привлечения лейкоцитов — это миграция их через эндотелий сосудов в ткань.

Существование перечисленных стадий привлечения лейкоцитов иллюстрируют два синдрома иммунодефицита человека. При недостаточности лейкоцитарной адгезии II типа лейкоциты лишены сиалированного антигена X группы крови Льюис, который служит лигандом для Е-селектина, и поэтому неспособны катиться по эндотелию. В отличие от этого при недостаточности лейкоцитарной адгезии I типа в составе молекул интегринов отсутствует в-цепь, поэтому нейтрофилы, катясь по эндотелию, не могут прочно прилипнуть к нему и мигрировать из просвета сосуда в ткань. Оба синдрома недостаточности лейкоцитарной адгезии сопровождаются рецидивирующими бактериальными инфекциями.

Т-ЗАВИСИМЫЙ КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Выделяемые на самых ранних стадиях инфекции цитокины могут служить критерием, по которому легко определить тип последующего иммунного ответа. Это важный аспект клинической иммунологии, и в настоящее время он интенсивно разрабатывается. Такие разработки требуют четкого представления о возможных типах опосредованного клетками иммунного ответа и механизмах избирательной активации каждого из них. Они и будут рассмотрены в дальнейшем изложении.

Тх-клетки различных субпопуляций, выделяя тот или иной набор цитокинов, по-разному влияют на многообразные виды клеточной кооперации. Активация Т-клеток при повторной встрече со специфическим антигеном может быть причиной гиперчувствительности замедленного типа с образованием гранулем или иммунопатологического повреждения тканей. Некоторые Т-клетки способны подавлять иммунный ответ и поэтому названы Т-супрессорами. Отдельные Тс выделяют регуляторный цитокин — трансформирующий фактор роста в, и, вполне возможно, служат истинными «супрессорными» Т-клетками; остальные же могут быть просто регуляторными клетками, которые не подавляют, а переключают иммунный ответ с наблюдаемой в опыте формы на другую, не регистрируемую экспериментатором.

Выбор эффекторных механизмов клеточного иммунитета определяют Т-хелперные клетки

Какие из эпитопов антигена станут мишенью иммунного ответа, зависит прежде всего от Т-хелперов, поскольку именно они взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками, несущими антигенные пептиды в ассоциации с молекулами МНС класса II. Однако, противодействуя инфекции, иммунная система должна сделать также и второй, возможно еще более важный выбор — «решить», какой эффекторный механизм иммунного ответа необходимо использовать, чтобы он был адекватен характеру инфекции. Наиболее легко определяются три следующих эффекторных механизма:

• цитотоксическое действие Т-клеток CD8⁺ или больших гранулярных лимфоцитов;

• активация макрофагов, регулируемая главным образом Txl-клетками,

• стимулируемый Тх2 синтез антител и их роль в эффектах тучных клеток или эозинофилов.

Адекватный выбор механизма очень важен, поскольку в случае его несоответствия вместо защиты может развиться повышенная чувствительность к возбудителю. Например, при экспериментальной гриппозной инфекции противовирусную защиту осуществляют цитотоксические Т-клетки, тогда как активация макрофагов повышает чувствительность. У мыши активация макрофагов создает иммунитет против Leishmania major, тогда как все клеточные реакции, которые не ведут к активации макрофагов, могут иметь вредное действие, несмотря на образование антител.

ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ Т- И НК-КЛЕТОК

В защитных реакциях, направленных на устранение инфицированных вирусами клеток организма, действуют цитотоксические Т- и НК-клетки

Клеточная цитотоксичность — важный механизм защиты против внутриклеточно локализованных возбудителей, таких как вирусы, некоторые бактерии и простейшие. Цитотоксическую активность могут проявлять несколько типов клеток — цитотоксические Т-клетки, нормальные киллерные клетки и иногда клетки миелоидного ряда, причем механизмы распознавания мишеней у них различные.

• Цитотоксические Т-клетки распознают специфические антигены в ассоциации с молекулами МНС. Большая часть Тц-клеток несет маркер CD8⁺ и распознает антиген, презентируемый в ассоциации с молекулами МНС класса I, но примерно 10% МНС-рестриктированных цитотоксических Т-клеток относятся к субпопуляции CD4⁺ и распознают антиген в ассоциации с молекулами МНС класса II.

• Нормальные киллеры распознают клетки, у которых отсутствует экспрессия молекул МНС класса I. Кроме отрицательного, З К-клеткам свойственно и положительное распознавание своих мишеней с помощью рецепторов к различным лигандам. Например, благодаря Fc-рецепторам они способны связывать антитела, образовавшие иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней, — так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность, или киллерная клеточная активность.

Главная функция Тц — это устранение клеток, зараженных вирусами. Почти все имеющие ядро клетки экспрессируют молекулы МНС класса I и в случае вирусной инфекции способны презентировать антиген возбудителя цитотоксическим Т-клеткам CD8⁺. Собственные молекулы клеток после частичного расщепления в протеазомах транспортируются к эндоплазматическому ретикулуму, где они образуют комплекс с молекулами МНС класса I, и затем на поверхность клетки. Таким путем каждая клетка представляет «образцы» своих молекул для «осмотра» и опознавания Тц-клеткам CD8⁺. Тем же способом происходит презентация антигенов из микробов, которые локализуются внутри клеток.

Иногда для стабилизации связи между Тц-клеткой и ее мишенью требуются дополнительные взаимодействия; они могут способствовать и цитолизу. Например, цитолиз клеток-мишеней связавшимися с ними Тц-клетками in vitro можно вызвать антителами к CD3 или CD2, маркерам поверхности Тц. Вероятно, аналогичным образом цитолитическую активность Тц-клеток «включает» связывание с этими молекулами физиологических лигандов.

Некоторые вирусы, в частности вирусы герпеса, пытаются избежать распознавания Тц-клетками, подавляя экспрессию молекул МНС класса I на поверхности инфицированных клеток; однако в этом случае вирус распознают НК-клетки. Следовательно, Тц- и НК-клетки можно рассматривать как два взаимодополняющих инструмента иммунитета против вирусной инфекции тканей.

Цитотоксическую активность НК-клеток подавляют молекулы МНС класса I

НК-клетки, происходящие в основном из больших гранулярных лимфоцитов, у человека составляют примерно 5% лимфоцитов периферической крови. Чаще всего они имеют фенотип CD3-CD16⁺CD56⁺CD94⁺ и гаметное расположение генов Т-клеточного рецептора. В первоначальных работах по определению специфичности цитотоксического действия НК было установлено, что резистентность к нему обусловлена определенными доминантными аллелями локуса HLA-C. Впоследствии оказалось, что НК-клетки действительно способны распознавать различные аллотипы молекул МНС, однако любые из этих молекул, в том числе аллотипы локусов HLA-A и HLA-B, могут подавлять цитолиз.

Характеристики

Список файлов реферата