92803 (680929), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції "Актуальні проблеми хірургії" (Київ, 20-21 листопада 1997), на Восьмому міжнародному Конгресі Європейської Асоціації Ендоскопічної Хірургії (Ніцца, Франція, 28 червня – 1 липня 2000), XX з’їзді хірургів України (Тернопіль, 18-20 жовтня 2002), Одинадцятому Російському симпозіумі з міжнародною участю з хірургічної ендокринології (Санкт-Петербург, 15-18 липня 2003), Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні проблеми клінічної ендокринології та ендокринної хірургії" (Київ, 19-20 листопада 2004), науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургії 21 сторіччя" (Київ, 20-21 січня 2005), 41-ому Всесвітньому Конгресі Хірургії (Дурбан, ПАР, 21-25 серпня 2005), XXI з’їзді хірургів України (Запоріжжя, 5-7 жовтня, 2005), науково-практичній конференції "Актуальні питання клінічної хірургії" (Львів, 17-18 листопада 2005), Другому конгресі ендокринних хірургів Європи (Краків, Польща, 15-18 травня 2006), IV Європейських освітніх курсах з клінічної ендокринології (Краків, Польща, 13-15 вересня 2007). Фрагменти роботи доповідалися на клінічних конференціях Інституту ендокринології та обміну речовин, Київського лікувально-діагностичного центру, клініки "Медиком" за участю практичних лікарів міста Києва.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 47 наукових праць. Серед них: 33 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, статті в наукових журналах та збірках наукових праць – 34, патенти – 2, методичні рекомендації – 1, матеріали й тези конгресів, з’їздів та конференцій – 10. Самостійних наукових робіт – 17.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 368 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація містить 72 малюнка і 23 таблиці, які займають 72 повні сторінки. Список використаних джерел включає 589 наукових публікацій, з яких 124 надруковані кирилицею та 465 – латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих та методів досліджень. В основу роботи покладено досвід діагностики і лікування 290 хворих зі ЗПН, котрі спостерігалися в відділі хірургії ендокринних залоз Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України. В структурі хірургічної патології надниркових залоз на долю ЗПН припадало 15,9% хворих. Індекс Ленц-Бауера склав 2, 19. Середній вік хворих склав 36,30 1,03 років. У 142 хворих була пухлина лівої надниркової залози, у 131 – правої і у 17 - двобічні пухлини.87,9% хворих знаходилися на постійному диспансерному обліку та проходили регулярне обстеження в умовах стаціонару чи амбулаторно не рідше 1 разу на 6 місяців. Середня тривалість спостереження склала 46,46 2,94 місяців. В контрольну групу увійшли 122 хворих з ДПН: 84 жінки і 38 чоловіка. Середній вік склав 42,07 1,36 роки.
При формуванні груп хворих ми використовували клініко-морфологічну класифікацію пухлин надниркових залоз, яка базується на Міжнародній класифікації хвороб та Міжнародній гістологічній класифікації пухлин. Внаслідок цього, були відокремлені злоякісні пухлини коркового шару надниркової залози (АКР, анапластичний рак), мозкового шару (феохромобластоми), мезенхімальні ЗПН та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Проводився окремий аналіз кожного виду гормонально-активних ЗПН і, в ряді випадків, загальний аналіз для гормонально-неактивних ЗПН, куди включали гормонально-неактивні пухлини коркового шару надниркових залоз, мезенхімальні пухлини та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Для визначення стадійності ЗПН ми використовували найбільш розповсюджену та визнану систему за MacFarlane D. A. в нашій модифікації. Діагноз пухлини надниркової залози був підтверджений даними клініки, гормональних, топічних, морфологічних методів дослідження. Для досліджень були також використані матеріали архіву клініки Інституту, автоматизованої системи ведення медичної документації “TherDep” (автор – ст. наук. співр., к. м. н. Болгов М. Ю), Національного Канцер-регістру України (Інститут онкології АМН України, керівник – пров. наук. співр., к. м. н. Гулак Л. О). Отримані дані заносилися в стандартні таблиці Microsoft Excel, котрі представлені як в електронному вигляді, так і на паперових носіях та в подальшому використовувались для аналізу клінічної картини захворювання і оцінки ефективності лікування.
Всім хворим проводились загальні аналізи крові та сечі, досліджували ряд біохімічних показників: вмісту загального білку і білкових фракцій в плазмі крові, калію, натрію, хлоридів, білірубіну, залишкового азоту, сечовини, показники системи згортання крові (коагулограма), глюкоза крові, які визначалися за загальноприйнятим методикам. Оцінка функціонального стану кори надниркових залоз проводилася по ряду показників:
кожен тиждень всім хворим в процесі лікування визначали екскрецію з сечею сумарних 17-оксикортикостероїдів (17-ОКС) за методом Портера-Сільбера та 17-кетостероїдів (17-КС) - у модифікації М.А. Крехової [1965] ; 11-оксикортикостероїдів (11-ОКС) методом флюорометрії; базальний рівень кортизолу в плазмі визначали радіоімунним методом за допомогою наборів фірми Amersham Radiochemical Centre (Англія), а також імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США). В ряді випадків визначали вміст вільного кортизолу у добовій сечі імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США). За показаннями проводилися функціональні проби з АКТГ чи дексаметозоном.
Мінералокортикоїдну функцію оцінювали за вмістом альдостерону в сечі, визначення якого проводили за допомогою двомірної тонкошарової хроматографії на кизильгелі H і реакції з блакитним тетразолієм, а також за концентрацією в плазмі іонів натрію і калію, які визначалися методом плазменної фотометрії. В крові рівень альдостерону і реніну визначали імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).
Естрогени (естрон, естріол, естрадіол) визначали у добовій сечі методом Brown [1955]. Тестостерон і дегідроепіандростерон визначали в крові імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США).
про адренокортикотропну активність гіпофізу судили за базальним рівнем АКТГ плазми крові, який визначався за допомогою стандартного набору фірми Amersham Radiochemical Centre (Англія). У частини хворих рівень АКТГ визначали імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).
Для оцінки функціонального стану мозкового шару надниркових залоз кожен тиждень визначали вміст у добовій сечі адреналіну, норадреналіну, дофаміну та ванилілміндальної кислоти (ВМК). Ці показники визначали також в тригодинній сечі після симпато-адреналового кризу для діагностики катехаламін-продукуючої пухлини. При симпато-адреналовій кризі проводили реджитінову пробу. Частині хворих визначали рівень адреналіну, норадреналіну в крові та метанефринів у добовій сечі імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).
Для топічної діагностики патології надниркових залоз були використані методи УЗД на апараті Toshiba 240S TOSBEE (Японія), КТ надниркових залоз та заочеревинного простору на апараті CT-9000HP (General Electric, США), МРТ на апараті GIROSCAN TS-NT (Philips, Нідерланди), сцинтіграфія надниркових залоз з йодхолестеролом, ретропневмографія та ангіографія надниркових залоз.
З метою морфологічної верифікації діагнозу проводилися доопераційна ТАПБ, інтраопераційна ЕЦ методом мазків-відбитків та післяопераційне стандартне гістологічне дослідження. Кінцева верифікація діагнозу ЗПН базувалася на післяопераційному гістологічному досліджені. ТАПБ утворень надниркових залоз проводилась під контролем УЗД та виконувалась в амбулаторних умовах. Після попереднього виключення феохромоцитоми надниркових залоз пацієнту в положенні на спині, животі чи на боці проводилася локальна анестезія місця проекції пункції. При проведенні ТАПБ пацієнту пропонувалося затримати дихання в нейтральному положенні для запобігання зміщення голки при її проведенні до вогнища. Якщо було можливо, ТАПБ пацієнту виконували в поздовжній площині сканування, оскільки рухи внутрішніх органів, якщо вони виникають, відбуваються саме в цій площині. При ТАПБ надниркових залоз ми у більшості випадків використовували голки Chiba 18G (1,2 мм) довжиною 20 см з внутрішнім стилетом, обмежувачем, сантиметровою розміткою та дуже гострою заточкою кінця голки. Ці голки є достатньо жорсткими та менше відхиляються від площини сканування. З аспіраційних біопсійних голок зі зміщеним механізмом вилучення матеріалу найбільш вдалою конструкцією вважаємо систему “Shark Gaw”. Конструкція голки забезпечує покращення її візуалізації при проведенні дослідження. При повороті канюлі кінець голки робить межовий ріжучий рух та дозволяє отримати частинку матеріалу для гістологічного (цитологічного) дослідження. Також використовували голки діаметром 17-23G довжиною 15-20 см. При проведенні ТАПБ ми дотримувалися критеріїв вибору найменшої відстані та найменшої кількості органів, тканин та судин в напрямку траєкторії пункційної голки, критерії дозованої затримки дихання, дозованої компресії пункційним датчиком, вилучення матеріалу з різних (периферійних) відділів утворення, запобігання пункції в проекції міжреберних просторів.
Основним методом лікування ЗПН був розроблений в клініці метод операції. Сутність методу полягала в тому, що після повного видалення первинної пухлини одним блоком з наднирковою залозою проводили систематичне радикальне видалення паранефральної, парааортальної чи паракавальної клітковини. Поряд з цим, виконували традиційні адреналектомії з пухлиною без проведення дисекційних процедур на реґіонарних шляхах лімфовідтоку. В ряді випадків видалити повністю пухлину було не можливо і виконували так звану “debulking surgery” (резекційні втручання). При інтраопераційній констатації неоперабельності процесу операція обмежувалася експлоративною люмботомією та/чи біопсією пухлини.
З приводу ЗПН було виконано 318 оперативних втручань; лікування хлодитаном здійснено 95 хворим; ПТ на область заочеревинного простору і реґіонарних лімфовузлів – 20 хворим; поліхіміотерапію – 13 хворим. Дані про хід операцій, хлодитантерапії, ПТ, поліхіміотерапії, діагностичних процедур зареєстровані в медичній документації, включаючи історії хвороби, анестезіологічні карти, листки призначень, патолого-гістологічні висновки і протоколи операцій. Для якісної характеристики лікування визначали ряд показників: інтраопераційну та післяопераційну летальність; п’ятирічну виживаність; кількість інтраопераційних та післяопераційних ускладнень; середню інтраопераційну крововтрату; тривалість ремісії; кількість побічних ефектів; частоту рецидивування; частоту метастазування.
Статистична обробка отриманих даних проводилась з використанням пакету статистичних програм Microsoft Excel з застосуванням методів варіаційної статистики. Результати представлені у вигляді середніх значень та їх стандартної помилки (M m). Оцінка статистичної достовірності відбувалася за параметричним критерієм Ст’юдента (t). Критичний рівень значимості (р) при перевірці статистичних гіпотез приймався рівним 0,05. Тому різниця в результатах вважалася достовірною при p<0,05 за таблицею Ст’юдента.
Результати досліджень та їх обговорення.
Із ЗПН найбільш численну групу склали АКР з синдромом Кушинга – 37,3%. Гормонально-неактивні ЗПН склали приблизно четверту частину хворих (24,1%); феохромобластоми – п’яту частину всіх ЗПН (20,3%). Найрідше зустрічалися АКР з вірильним синдромом (15,9%), синдромом фемінізації (0,7%) та синдромом Конна (1,7%). Середній вік хворих із ЗПН склав 36,30 1,03 років, що менше, ніж при ДПН (46,46 2,94 роки, p<0,05). При ЗПН розвиток хвороби більш маніфестний, як за рахунок розміру, швидкого росту пухлини, гіперпродукції гормонів, так і за рахунок пухлинної інтоксикації, розповсюдження метастазів. І як наслідок – більш рання діагностика ЗПН. Подібна закономірність насамперед характерна для АКР. Хворі з АКР достовірно молодші хворих з АКА - 34,49 1,26 та 42,25 1,82 років, відповідно, p<0,05. За нашими даними хворі з гормонально-активним АКР достовірно молодші ніж хворі з гормонально-неактивним АКР (44,42 2,32 років): АКР з синдромом Кушинга - 32,23 1,68 (p<0,05); АКР з вірильним синдромом - 29,03 2,73 (p<0,05). Більш маніфестну клініку АКР з синдромом Кушинга переважно серед молодих хворих підкреслювали й G. Favia et al., 2001.
Одним з найбільш характерних факторів, які можуть вказувати на злоякісну природу пухлини, є тривалість існування скарг хворого до моменту встановлення вірного діагнозу (тривалість хвороби). Хворі на ЗПН мали достовірно в 4,9 разів меншу середню тривалість хвороби, ніж ДПН (p<0,05). Більшість хворих на АКР з синдромом Кушинга і хворі з феохромобластомами мали тривалість хвороби менше 4 – 6 місяців, тоді як більшість з АКА з синдромом Кушинга і феохромоцитомами – більше 6 – 8 місяців. Це говорить про те, що тривалість хвороби при пухлинах з синдромом Кушинга та при катехоламін-продукуючих пухлинах може слугувати одним з діагностичних критеріїв злоякісності процесу, що співпадає з думкою A. P. Dackiw et al., 2001, котрі аналізували клінічні прояви АКР.
У хворих з гормонально-неактивними ЗПН найбільша кількість пацієнтів була у вікових групах 41-50 (24,3%) і 51-60 (28,6%) років, серед них хворіли частіше чоловіки (індекс Ленц-Бауера – 0,47). У хворих з гормонально-неактивними ДПН також найбільше число пацієнтів було у віці 41-50 (25%) і 51-60 (27,3%) років, але серед них жінки хворіли частіше (індекс Ленц-Бауера – 1,93). Розподіл хворих за віком при гормонально-неактивних ЗПН і ДПН є "монопіковим". Хронічна наднирникова недостатність зустрічалася в 5 разів частіше у хворих на ЗПН (p<0,05). Даний факт пов'язаний з тим, що при ЗПН частіше зустрічалися двобічні ураження надниркових залоз, а пухлина має тенденцію рости інвазивно та більш агресивно заміщувати функціонуючу паренхіму надниркових залоз.
За даними J. A. Norton et al. [1999] у хворих АКР з синдромом Кушинга спостерігався "двопіковий" характер розподілення за віком. В нашій серії також відмічалося збільшенням кількості хворих у віці 0-10 років – 17,6% від усіх хворих АКР з синдромом Кушинга і у віці 21-30 років – 21,3%; 31-40 років – 21,3%; 41-50 років – 20,4%. Практично у всіх вікових групах спостерігався високий індекс Ленц-Бауера. При АКА з синдромом Кушинга спостерігалося виразне "монопікове" розподілення хворих за віком з максимальною кількістю хворих у віці 31-40 років – 42,1% і у віці 41-50 років – 31,6%). Хворих молодших 11 років та старших 61 року не було. Індекс Ленц-Бауера – 5,0.
Безперечно, гормонально-активні пухлини надниркових залоз протікають з більшим порушенням гомеостазу, ніж пухлини без ознак гормональної активності, що співпадає з думкою Г.С. Колесникова [1997] і Р.С. Тишенина [2002]. В наших дослідженнях також середній показник калію в крові у хворих на АКР з синдромом Кушинга достовірно був нижчим, ніж у хворих на АКА з синдромом Кушинга – 3,34±0,07 і 3,89±0,3 ммоль/л, відповідно (p<0,001). Більшість хворих з АКР з синдромом Кушинга (65,1%) мали доопераційний рівень сивороткового калію нижче 3,5 ммоль/л, тоді як більшість з АКА з синдромом Кушинга (88,2%) – більше 3,5 ммоль/л. Тому за нашими даними при виявленні пухлини надниркової залози з синдромом Кушинга, рівень калію менше 3,5 ммоль/л може бути одним з діагностичних ознак можливої злоякісної природи ураження.
Середні рівні вмісту у добовій сечі 11-ОКС, 17-ОКС, 17-КС, вільного кортизолу при АКР з синдромом Кушинга достовірно більше, ніж при АКА з синдромом Кушинга. Серед хворих з АКР з синдромом Кушинга не було таких, у котрих 11-ОКС був менше 1,0 мкмоль/добу, а найбільше число хворих мали значення 11-ОКС 2,1-3,0 мкмоль/добу – 47,4% і більше 3,1 мкмоль/добу – 31,5%. Показник 11-ОКС в 1,1-2,0 мкмоль/добу був у 21,1% хворих. З іншого боку при АКА з синдромом Кушинга найбільше число хворих – 46,2% - мали значення 11-ОКС 1,1-2,0 мкмоль/добу. Значення 2,1-3,0 мкмоль/добу мало вдвічі менше число хворих (23%). Найменше хворих з АКА мали значення менше 1,0 мкмоль/добу (15,4%) і більше 3,1 мкмоль/добу (15,4%). Таким чином, якщо рівень 11-ОКС вищий за 3,1 мкмоль/добу, то вірогідність наявності ЗПН значно зростає, а при показниках – менших 1,0 мкмоль/добу – практично дорівнює нулю. При АКР з синдромом Кушинга 16,7% хворих мали рівень 17-ОКС менший за 35,0 мкмоль/добу, 38,9% - 35,1-70,0 мкмоль/добу, 18,5% - 70,1-100,0 мкмоль/добу, 25,5% - більше 100,1 мкмоль/добу. При АКА з синдромом Кушинга більшість хворих – 71,4% - мали рівень 17-ОКС менший за 35,0 мкмоль/добу, 14,3% - 35,1-70,0 мкмоль/добу, 14,3% - 70,1-100,0 і хворих з АКА з рівнем більшим за 100,1 мкмоль/добу не було. Значить, якщо рівень 17-ОКС більший за 35,1 мкмоль/добу, то вірогідність наявності ЗПН різко зростає, а при значенні більше 100,1 мкмоль/добу пухлина практично завжди є злоякісною. При АКР 12,5% хворих мали показники 17-КС менше 80 мкмоль/добу, 17,9% - 80,1-130,0 мкмоль/добу, 21,4% - 130,1-250,0 мкмоль/добу, 48,2% - більше 250,1 мкмоль/добу. При АКА – 80% хворих мали показник 17-КС менший 80,0 мкмоль/добу, 13,3% - 80,1-130,0 мкмоль/добу, 6,7% - 130,1-250,0 мкмоль/добу та хворих з показником 17-КС більше 250,1 мкмоль/добу не було. Таким чином, якщо рівень 17-КС більший 130,1 мкмоль/добу, то вірогідність наявності ЗПН різко зростає, а при значенні більше 250,1 мкмоль/добу пухлина практично завжди є злоякісною. При дослідженні рівня вільного кортизолу у добовій сечі виявлено, що при АКР 15,8% хворих мали показники вільного кортизолу менше 500,0 мкг/добу, 21,2% - 500,1-800,0 мкг/добу, 26,6% - 800,1-1000,0 мкг/добу, 36,4% - більше 1000,1 мкг/добу. При АКА – 46,8% хворих мали показник вільного кортизолу менше 500,0 мкг/добу, 42,9% - 500,1-800,0 мкг/добу, 10,3% - 800,1-1000,0 мкг/добу та хворих з показником вільного кортизолу більше 1000,1 мкг/добу не було. Значить, якщо рівень кортизолу у добовій сечі перевищує 800,1 мкг/добу, то вірогідність наявності ЗПН різко зростає, а при значенні більше 1000,1 мкг/добу пухлина практично завжди є злоякісною. Залежність гормонального фону від морфогенезу пухлини було відображено і в роботах Безверхій Т.П. та співав. [1989], за даними яких значне зростання вмісту 11-дезоксикортизолу в плазмі крові при встановленому діагнозі пухлини з великою вірогідністю вказує на її злоякісність.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
