92345 (680601), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Следующей теорией, относящейся к первой группе, является аутоиммунная.

В основе аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза лежит следующая цепь последовательных событий (А.Н.Климов, В.А.Нагорнев):

• появление у плазменных липопротеидов (ЛПОНП и ДППП) аутоантигенных свойств;

• образование антител против указанных липопротеидов;

• формирование циркулирующего в крови иммунного комплекса ЛП–антитело при избытке антигена;

• фиксация комплекса на поверхности артериальной стенки и нарушение целостности эндотелиального покрова, способствующие проникновению как самого комплекса, так и свободных атерогенных ЛП в интиму артерий;

• неконтролируемый захват макрофагами артериальной стенки иммунного комплекса ЛП–антитело и трансформация этих клеток в пенистые клетки;

• развитие очагового атеросклеротического повреждения артериальной стенки, разрушение клеток и волокон.

Известно, что некоторые модифицированные ЛП (β-ЛПОНП, ацетилированные ЛПНП и др.) приобретают способность захватываться клетками макрофагального типа путем неспецифического (нерегулируемого) эндоцитоза. При этом в цитоплазме макрофагов накапливаются большие количества эфиров холестерина и происходит трансформация этих клеток в типичные пенистые клетки. По теории J.Goldstein, M.Brown этот путь захвата клетками ЛП, названный ими scavenger pathway (путь уборки мусора), в отличие от другого специфического рецепторобусловленного эндоцитоза ведет к развитие атеросклероза.

Первичным субстратом, вызывающим морфологические изменения, свойственные атеросклерозу, являются атегогеннне ЛП крови, богатые холестерином и содержащие в качестве главного белка апопротеин В.

В целом начальный этап развития атеросклеротического процесса определяется взаимоотношением ЛП с артериальной стенкой. При этом развитию атеросклероза будет способствовать, с одной стороны, наличие дислипопротеидемии атерогенного характера, с другой - повышенная проницаемость артериальной стенки к апо-В, содержащим ЛП.

Аутоантигенные свойства у ДП появляются в результате модификаций структуры ЛП в процессе их катаболизма как в норме, так и при патологии. Состав ЛП при дислипопротеидемиях может претерпевать существенные изменения (например, обогащение ХС или апо-Е), а это безусловно ведет к конформационным изменениям апопротеинов и появлению новых антигенных свойств. Кроме того, в кровоток могут попадать частично деградированные ЛП, подвергшиеся воздействию протеолитических ферментов (например, из артериальной стенки). Известна способность ЛП, содержащих апо-В образовывать растворимые комплексы с гликозаминогликанами и другими компонентами соединительнотканного матрикса. Существенные изменения структуры ЛП и конформации апопротеинов вызывает перекисное окисление липидов. Наконец, ЛП могут активно связывать некоторые вещества экзогенного происхождения (бензпирен, метаболиты микроорганизмов и т.д.), при этом, с одной стороны, могут происходить конформационные изменения апопротеинов, а с другой - они могут служить гаптенами. Нельзя исключить и возможность выработки антител к попавшим в организм чужеродным антигенам, которые могут давать перекрестные реакции с ЛП.

Учитывая способность ЛП подавлять функциональную активность лимфоцитов, можно предположить, что при развитии дислипопротеидемии в первую очередь подавляется функция Т-супрессоров. Это может приводить к образованию аутоантител самой различной специфичности, в том числе и к ЛП.

Однако развитие сенсибилизации к апо-В содержащим ЛП является одним из ведущих, но не единственным этиологическим фактором в развитии атеросклероза. Получены убедительные доказательства, что иммунный комплекс ЛП–антитело является более атерогенным, чем сам ЛП. Захват комплекса ЛП–антитело макрофагами осуществляется как с помощью нерегулируемого эндоцитоза (scavenger pathway), так и при участии Fc-рецепторов к иммуноглобулину, которые обнаружены у эндотелиальных клеток артерий. Они обладают фагоцитарной активностью и могут в условиях гиперхолестеринемии накапливать липидные вакуоли, трансформируясь в клетки, напоминающие пенистые.

В тромболипидной теории нашла отражение точка зрения, высказанная более ста лет назад Рокитанским. Он предполагал, что атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и в первую очередь, из фибрина. С помощью современных гистохимических методов с применением специфических флюоресцирующих сывороток в любой атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фибрина. Недаром эксперты ВОЗ отметили это в определении понятия "атеросклероз".

При повреждении эндотелия может происходить адгезия тромбоцитов в субэндотелиальном пространстве, в частности, на поверхности коллагеновых нитей. Освобождаемая тромбоцитами АДФ способствует агрегации тромбоцитов. Затем происходит образование тромба с участием факторов свертывания крови.

Так как повреждение эндотелия способствует также усиленному проникновении в артериальную стенку ЛП, то создается впечатление, что одновременно протекают два процесса - образование тромба и образование атеросклеротических поражений, хотя первый из этих процессов протекает значительно быстрее. Исследователи пока не в состоянии сказать, является ли тромбообразование в очаге повреждения эндотелия обязательным условием в развитии атеросклеротического процесса, или же оно является независимым, сопутствующим явлением.

Теории плазменной концепции не могли удовлетворить всех исследователей, так как они не давали ответа на ряд вопросов, например, таких как: почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены: почему артерии поражаются в первую очередь в излюбленных местах, а не тотально; почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз выявляется при небольшом содержании липидов в крови.

Кроме того, согласно этим теориям артериальной стенке отводилась пассивная, в лучшем случае второстепенная роль. А ведь скорость фильтрации зависит не только от свойств фильтруемого субстрата, но и от того, каково строение фильтра. В этом смысле артериальная стенка представляет собой довольно сложную в морфологическом отношении ткань со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена.

Выше изложенные причина привели к появлению теорий, отнесенных к сосудистой концепции. Одной из них является теория повреждения эндотелиального покрова артериальной стенки. По мнению ее сторонников эндотелий не играет активной роли в накоплении ЛП. Только повреждение его вследствие воздействия гемодинамических факторов, токсинов и других причин способствует проникновению плазменных ЛП и других макромолекул в артериальную стенку и только в местах повреждения.

В эксперименте повреждение эндотелия вызывают путем механической травмы, ожога, при введении больших доз витамина Д, никотина, гетерологических белков. Многие из этих агентов и воздействий приводят к отеку интимы и медии, разрастанию коллагеновых и эластических волокон, разрывам эластической мембраны, накоплению ЛП и другим изменениям, свойственным для атеросклеротических поражений. Но максимальная скорость проникновения ЛП наблюдается не сразу после деэндотелизации, а в период регенерации эндотелия. Отсюда вытекает предположение, что эндотелий играет не только пассивную роль барьера, но и активную роль в захвате ЛП из плазмы крови.

Перекисная теория (Воскресенский О.Н.) придает определенное значение роли перекисей липидов, образующихся в результате свободно-радикального окисления ненасыщенных жирных кислот, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение ЛП в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой артериальной стенке in situ может вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса. Характерно, что при попытке вызвать экспериментальный атеросклероз у животных, введение комплекса антиоксидантов (токоферола, аскорбиновой кислоты) задерживало развитие атеросклеротических поражений.

Польским исследователем Szczeklik (1980) выдвинута гипотеза, согласно которой перекиси липидов ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент простациклинсинтетазу. В результате развивается локальный недостаток простациклина, что приводит к агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствующей развитию атеросклероза.

Приоритет в создании моноклональной теории принадлежит американскому учёному Benditt. Он обратил внимание на хорошо известный факт, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост волокон коллагена, эластина и самой бляшки в целом. Benditt пришел к заключению, что атеросклеротические поражения можно рассматривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими мутагенами окружающей среды. Автор делает допущение, что под влиянием мутагенов часть гладкомышечных клеток подвергается мутационному изменению, которое характеризуется как "подпороговое неопластическое состояние". В таком состоянии клетки могут существовать годами, затем под влиянием промоторных факторов, к числу которых автор относит гипертензию и гиперхолестеринемию, наиболее чувствительные клетки начинают пролиферировать с большей скоростью, чем соседние клетки, что ведёт к образованию атеросклеротической бляшки.

Jackson и Zotto по-иному объяснили причину пролиферации гладкомышечных клеток в своей теории, названной мембранной. По их мнению неэстерифицированный холестерин играет важную роль в поддержании физического состояния мембраны клеток, в том числе и гладкомышечных клеток артерий. Избыточное количество холестерина, поступающего в клетку, понижает ее жидкостность, что отражается на метаболической активности клетки в целом. Чтобы поддерживать жидкостное состояние мембраны, клетки увеличивают синтез жирных кислот и с их помощью эстерифицируют избыток холестерина. Эстерифицированный холестерин не включается в фосфолипидный бислой мембраны. Если способность клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь образующихся клеток.

Таковы основные теории концепций патогенеза атеросклероза. Не вызывает сомнений, что обе концепции тесно переплетаются друг с другом, обособлены они были лишь для удобства изложения основных положений теорий. Выдержало испытание временен положение П.П.Аничкова, выдвинутое более 50 лет назад: "без холестерина не может быть атеросклероза", - хотя с современных позиция оно выглядит несколько иначе - "без атерогенннх ЛП не может быть атеросклероза".

Принципы лечения и профилактики атеросклероза

Исходя из изложенных концепций патогенеза атеросклероза, очевидно, что снижение уровня холестерина в крови и в организме в целом является ключевой проблемой профилактики и лечения этого заболевания.

В настоящее время определились две группы способов, направленных на снижение уровня холестерина плазмы: консервативные (терапевтические) и радикальные (хирургические).

Первая группа включает диетотерапию, лекарственные методы, а также социально-гигиенические меры, направленные на устранение факторов риска или максимально возможное уменьшение их воздействия.

Вторая группа способов возникла сравнительно недавно и пока не пользуется большим вниманием клиницистов. В нее входят способы массивной дехолестеринизации организма: плазмозамещение и плазмоферез, гемосорбция и плазмосорбция, обходной шунт подвздошной кишки, операция фистулы Экка-Павлова и другие. Известные в настоящее время способы снижения концентрации холестерина в крови, их механизмы действия, результаты и ограничения приведены в таблице I.

Первичная профилактика имеет своей целью не допустить развития заболевания. Она должна начинаться с того момента, когда возникает высокая вероятность появления и развития атеросклеротических поражений. Условной точкой отсчета для этого может служить показатель холестерина плазмы более 2 г/л. Проблема профилактики и лечения атеросклероза может быть решена только путем комплексного подхода. В основу должна быть положена пропаганда здорового образа жизни, включающая обязательное знание каждым человеком основ рационального питания, привитие навыков физической культуры, безусловный отказ от вредных привычек, создание благоприятного психо–эмоционального микроклимата в коллективах и т.д.

Вторичная профилактика, начинающаяся после перенесенного инфаркта или инсульта и являющаяся по существу и лечебной, направлена на предупреждение различных осложнений.

Таблица 1. Способы снижения холестерина плазмы крови.

Способ	Механизм действия	Результат	Ограничения
Сбалансированная диета; ограничение жиров, холестерина; замена животных жиров растительными маслами.	Ограничение поступление холестерина, стимулирование катаболизма холестерина, снижение уровня ЛПОНП	Снижение холестерина до 19%.	Трудность соблюдения диеты.
Пероральные ионообменные смолы (холестирамин)	Блокада процессов кишечного всасывания пищевого холестерина и желчных кислот	Снижение холестерина до 20–25%.	Нарушение пищеварения, стеаторея, авитаминоз В12.
Бета–ситостерол, холестан.	Конкурентное нарушение всасывания холестерина.	Снижение холестерина.	Неизвестны.
Химиопрепараты (клофибрат)	Блокада эндогенного синтеза холестерина. Понижает агрегацию тромбоцитов, повышает фибринолиз.	Снижение холестерина до 20–25%.	Накопление промежуточных продуктов синтеза, камнеобразование в желчных путях.
Желчегонные препараты	Стимулирование окисления холестерина в печени.	Снижение холестерина.	Не изучены.
Иммунизация новорожденных ауто–ЛПОНП, создание иммунологической толерантности.	Защита стенки сосуда от инфильтрации ЛПНП.	Хорошие в экспериментах на кроликах.	На человеке практически невозможна.
Экстракция липидов перфузией этанола.	Локальная делипидизация атеросклеротических бляшек.	Хорошие в эксперименте.	Допустимы только низкие концентрации этанола в перфузате, слабо экстрактирующие ХС.
Плазмообмен.	Удаление из плазмы больших количеств холестерина.	Снижение холестерина, регрессия атеросклероза.	Технические трудности, дороговизна.
Гемосорбция, плазмосорбция.	Удаление из плазмы больших количеств холестерина.	Снижение холестерина за счёт ЛПОНП и ЛПНП	Не изучены отдалённые результаты.
Обходной шунт подвздошной кишки.	Блокада всасывания желчных кислот, холестерина, стимулирование желчегенеза.	Снижение холестерина до 45%	Нарушение пищеварения, стеаторея, авитаминоз В12.

Литература:

1. Иммунореактивность и атеросклероз /Под ред. А.Н.Климова. - Л.: Медицина, 1966. - 192 с.

2. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз. - М.: Медицина, 1983. - 352 с.

3. Нагорнев В.А., Денисенко А.Д. Современные представления о механизмах развития атеросклероза // Патолог. физиология и эксперим. терапия. - 1989. -№ 2. - С. 3-10.

4. Беюл Е.А., Оленева В.А., Шатерников В.А. Ожирение. М.; Медицина. - 1986. - 190 с.

5. Клиорин А.И. Ожирение в детском возрасте. Л.: Медицина, - 1989. - 255 с.

Характеристики

Список файлов реферата