92075 (680410), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Несколько отличные выводы были сделаны при сопоставлении характера и динамики воспаления с особенностями клинического течения ИБС. У пациентов со стабильной стенокардией отмечено достоверное повышение уровня СРП и §1САМ-1 как индикаторов системного воспалительного процесса, являющегося одним из инициирующих факторов атеросклероза. Содержание в крови молекул адгезии 8УСАМ-1 оставалось неизмененным при стабильном течении ИБС, но резко возрастало перед развитием острых коронарных событий, независимо от изменений уровня СРП, что свидетельствовало о ведущей роли локального воспалительного процесса в разрушении атеросклеротической бляшки. В то же время, при ОКС уровень СРП повышался пропорционально появлению биохимических маркеров некроза миокарда, тогда как Уровень §1САМ-1 оставался таким же, как и у пациентов без некроза. На этом основании авторы пришли к заключению, что Наличие молекул адгезии кУСАМ-1 в крови является индикатором вялотекущего локального воспаления в пределах атеросклероческой бляшки, предшествующего ее разрушению и, возмож-' провоцирующего его. А такие маркеры воспаления, как СРП Го появляются в крови, в основном, как следствие системного воспаления, лежащего в основе развития атеросклероза, у лиц с клиническими симптомами ИБС — и как результат острого повреждения миокарда [21].
О возможной значимости уровня СРП как отражения острой фазы ответа на некроз миокарда свидетельствует и установленная в ряде исследований прямая корреляционная связь у больных с ОКС между содержанием в крови тропонина I и СРП, а также появление четкой зависимости между содержанием в крови СРП и летальным исходом только через 24 ч после развития острого ИМ.
Прогностическая значимость уровня СРП в плазме у лиц с ИБС определяется наличием прямой его зависимости от состояния атеросклеротической бляшки. Так, при постмортальном исследовании 302 случаев внезапной смерти уровень СРП составлял в среднем 3,2 мг/л при остром разрыве бляшки, 2,9 мг/л - при ее эрозии, 2,5 мг/л — при стабильной бляшке и 1,4 мкг/мл — в контроле. Состояние бляшки коррелировало с уровнем СРП независимо от возраста, пола, курения и индекса массы тела (ИМТ). Интенсивность окрашивания макрофагов атеросклеротических поражений по СРП была достоверно более высокой в случаях увеличенного его содержания в плазме, означая наличие у пациентов с ИБС прямой связи содержания СРП в плазме и в атеросклеротической бляшке. Существование этой связи патогенетически обусловлено тем, что СРП может синтезироваться не только в печени, но и непосредственно в макрофагах в зоне воспаления. Показано что в атеросклеротических бляшках СРП локализуется в пенистых клетках или связан внеклеточно с белками комплемента [34]. Помимо этого, установлена также способность сосудистых ГМК продуцировать и высвобождать СРП при стимуляции провоспалительными цитокинами. Так, инкубация ГМК венечной артерии человека с ФНО-а, ЛПС или сочетанием ИЛ-1 и ИЛ-6 на протяжении 48 ч сопровождалась возрастанием продукции СРП в 3 раза. В аналогичных условиях продукция СРП гепатоцитами возрастала в 10 раз, а в культуре эндотелиоцитов пупочной вены продукцию СРП не обнаруживали. Эти данные позволили сделать заключение, что усиленное образование СЩ сосудистыми ГМК под действием провоспалительных цитокинов может являться одним из факторов прогрессирования атеросклеротического поражения стенки сосуда [38].
Увеличенное содержание СРП в плазме у лиц с ИБС мож определяться наличием у большинства из них избыточной ма тела или ожирения, которое в настоящее время рассматривают как одну из важнейших причин развития системного воспалительного процесса. У 83 здоровых женщин с ожирением в условиях диеты с низким содержанием жира на протяжении 12 нед отмечали четкую корреляционную зависимость между потерей веса и уменьшением содержания СРП: и при потере веса в среднем 8 кг содержание СРП в плазме уменьшилось на 26 % [103]. Повышенная продукция СРП у лиц с ожирением связана с возрастанием концентрации ИЛ-6 в плазме, одним из основных источников которого являются адипоциты, и потому она пропорциональна жировой массе. Это подтверждается тем, что при уменьшении массы тела первично уменьшается продукция ИЛ-6 и только затем — содержание СРП.
Фундаментальные исследования позволили установить, что СРП является не только маркером, но и медиатором системы воспаления и фактором риска развития атеросклероза и ИБС, не уступающим по значимости содержанию ХС ЛПНП в плазме. Отсутствуя в стенке нормальных венечных артерий, СРП обнаруживается в утолщенной интиме под эндотелием на всех этапах атерогенеза в тесной связи с отложением липидов как внутри-, так и внеклеточно. Локализация СРП в стенке сосуда идентична локализации цероида, а содержание положительно коррелирует с толщиной интимы и отрицательно — с величиной сосудистого просвета.
Показано, что возрастание содержания СРП в плазме сопровождается нарушением функции эндотелия, и инкубация эндотелиоцитов с рекомбинантным СРП человека в концентрации более 5 мг/л в течение 24 ч сопровождалась значительным уменьшением экспрессии мРНК и белка еМО5, угнетением базальной и стимулированной продукции N0. При этом отмечалось также угнетение ангиогенеза, как базального, так и стимулированного VЕСР, в сочетании с активацией апоптоза эндотелиоцитов, возрастанием экспрессии в 10 раз 1САМ-1, УСАМ-1 и Е-селектина. В высокой концентрации (100 мг/л) СРП в 7 раз увеличивал продукцию МСР-1 культурой эндотелиоцитов пупочной вены. Эти эффекты были опосредованы способностью СРП активировать продукцию эндотелиоцитами ЭТ-1 и ИЛ-6 [208] и резко угнетались моноклинальными антителами к ИЛ-6 и бозертаном — блокатором рецепторов ЭТ-1. Динамика и выраженность экспрессии молекул адгезии под действием СРП были аналогичны тако-при действии ИЛ-1Установлено также, что СРП принимает непосредственное участие в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что обусловлено его способностью стимулировать продукцию ММР§ воспалительными клетками. В исследовании, проведенном на гистиоцитах и макрофагах человека, показано, что их инкубация на протяжении 24 ч в среде, содержащей СРП в концентрации 100мкг/мл, сопровождалась возрастанием в 3—5 раз продукции ММР-1 при том, что продукция Т1МР-1 не изменялась [294].
СРП также играет существенную роль в иммунитете в качестве опсонина; связываясь с полисахаридами микроорганизмов и мембранами поврежденных клеток, он способствует их удалению. СРП принимает участие в образовании пенистых клеток, так как .] он способен связываться с апоВ-содержащими липопротеинами (ЛПНП и ЛПОНП), опсонизируя их и делая доступными для I захвата макрофагами через специфические мембранные иммуно-глобулиновые рецепторы СО32. Связываясь с Рс-рецепторами на макрофагах, СРП повышает их активность, стимулирует экспрессию ТФ и продукцию радикалов кислорода, способствуя оксидации ЛПНП в местах скопления макрофагов [208].
Однако основным механизмом проатерогенного действия СРП является его способность в комплексе с ЛП активировать систему комплемента по классическому пути — через связывание с компонентом С1я, так как именно нерегулируемая активация макрофагов и системы комплемента лежит в основе повреждения стенки сосуда, накопления в ней липидов и потому является важнейшим механизмом атерогенеза. Показано, что дефицит С6 компонента комплемента, как и уменьшение высвобождения М-С8Р и нарушение функции макрофагов предупреждают развитие атеросклероза у мышей и кроликов, находящихся на атерогенной диете [153]. Помимо этого, локализация КМА, С5(3-9 компонентов комплемента в стенке сосуда совпадает с отложениями ХС и предшествует развитию поражения у кроликов с наследственной ГХЕ. При иммунохимическом исследовании ранних атероскле-ротических поражений венечных артерий человека, полученных при аутопсии, также установлена сочетанная локализация СРП с КМА в фиброзномышечных образованиях интимы.
Эти данные свидетельствуют о возможности активации системы комплемента с образованием КМА непосредственно в бляшке. Это осуществляется преимущественно по классическому пут*1 с участием СРП, который локализуется совместно с компонентами комплемента на мигрировавших в бляшку ГМК, Практически все компоненты классического пути активации комплемента, как и СРП, продуцируются непосредственно в клетках стенки артерии, и выраженность их экспрессии в бляшке значительно возрастает по мере прогрессирования атеросклеротического поражения. Клетки нормальной стенки сосуда продуцируют также ингибиторы комплемента, но их содержание в бляшке в условиях ГХЕ не увеличивается.
Положительное окрашивание по СРП, но изолировано от комплемента, установлено также в пенистых клетках [273], где наличие СРП связано со способностью макрофагов осуществлять его синтез [144]. В связи с этим локальная концентрация СРП в атеросклеротических поражениях значительно превышает его уровень в плазме, который только частично отражает выраженность воспалительного процесса в бляшке и склонность ее к разрушению.
Отмечено значительное сходство процессов, протекающих в атеросклеротической бляшке и в ткани мозга при болезни Альцгеймера. Отложения (3-амилоида активируют макрофаги, стимулируют усиленную продукцию ими СРП, компонентов комплемента с его активацией по классическому пути. В результате КМА локализуется на поврежденных нейронах, вызывая их деструкцию. Аналогичным образом при ИМ в сердце синтезируются все компоненты комплемента, и КМА повреждает кардиомиоциты не только в инфарктной зоне, но и за ее пределами. При этом также отмечают сочетанную локализацию СРП и КМА Однако мнение о самостоятельном патогенетическом значении СРП в прогрессировании и дестабилизации ИБС разделяют не все исследователи. Так, при наблюдении в течение 5 лет у 1395 мужчин установлена прямая зависимость между содержанием в плазме СРП и частотой развития кардиальных событий, преимущественно с развитием летального исхода, и отношение их частоты между верхним и нижним квинтилями содержания СРП составило 2,2. В то же время, содержание СРП коррелировало с большим числом факторов риска возникновения ИБС, и после учета таких факторов, как курение и ожирение, связь СРП с ИБС становилась недостоверной. В исследовании, включавшем ] 1008 участников без признаков ИБС, СРП и фибриноген как маркеры воспаления коррелировали с большим количеством факторов риска возникновения атеросклероза такими как ожирение, резистентность к инсулину и его содержание в крови натощак [78], но не имели самостоятельной прогностической ценности. Это дало основание для предположения, что увеличенное содержание СРП не имеет патогенетического значения и является только отражением системной воспалительной реакции, прежде всего, повышенной реактивности моноцитов и увеличенной продукции провоспалительных цитокинов, включая ФНО-сс, ИЛ-1 и ИЛ-6. Известно, что эти цитокины не только индуцируют образование СРП в печени, но и обладают самостоятельным повреждающим действием на клетки стенки сосуда.
Помимо этого, на протяжении 12 мес после проведения ангиопластики развитие рестеноза отмечали практически у всех больных, у которых при выписке уровень СРП был повышен, тогда как у пациентов с нормальным его содержанием рестеноз не возникал. Однако, по мнению авторов, остается неясным, в какой степени эта зависимость является патогенетическим следствием возрастания концентрации СРП (в 100-1000 раз через 24-48 ч после повреждения стенки сосуда), а в какой — отражает повреждающее действие воспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6, которые являются, с одной стороны, активаторами секреции СРП клетками печени, с другой — мощными стимулами клеточной пролиферации, лежащей в основе развития неоинтимы.
Уровень циркулирующей секретированной фосфолипазы А2 (сФЛА) также является чувствительным и достаточно высоко специфичным индикатором активности атеросклеротического процесса и риска развития острых коронарных событий у лиц с ИБС. Циркулирующая сФЛА2 — реактант острой фазы, экспрессирует-ся в стенке артерий при локальном воспалении, наряду с ФНО-а является мощным активатором моноцитов и играет существенную роль в атерогенезе. Способность сФЛА2 вызывать снижение уровня ХС ЛПВП и апоА-1 в плазме является одним из ведущих механизмов проатерогенного действия воспаления. У мышей с генетиче кой гиперэкспрессией сФЛА^ ассоциированной с ЛПВП, отмечен' значительное уменьшение содержания в плазме фосфолипиД0 > ХС ЛПВП, апоА-1. ЛПВП этих животных характеризовались меньшим размером, содержали уменьшенное количество фосфолипидов и эфиров ХС, но были обогащены ТГ. Ответ острой фазы, воспроизведенный у этих животных внутрибрюшинным введением ЛПС, сопровождался значительным возрастанием содержания сФЛА2 и 5АА в плазме, а через 12 ч отмечали уменьшение содержания в плазме ХС ЛПВП, апоА-1, фосфолипидов более чем в 2 раза [270].
Провоспалительные цитокины, эндотоксин, окисленные ЛПНП многократно усиливают образование сФЛА2 в моноцитах; высокий ее уровень обнаруживают в атеросклеротической бляшке, где она связывается с протеогликанами и обеспечивает, подобно ЛПЛ, фиксацию ЛПНП к коллагену. Помимо прямого гидролитического действия на фосфолипиды клеточных мембран с образованием СЖК, СФЛА2 также способна взаимодействовать с соответствующими рецепторами на моноцитах и активировать их, что сопровождается возрастанием продукции МСР-1, высвобождением ИЛ-6 и усилением метаболизма арахидоновой кислоты в результате как активации цитозольной ФЛА2 , так и экспрессии ЦОГ-2
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
