91488 (679981), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Индукция толерантности к собственным антиге-нам может приводить либо к делении клеток, либо к их анергии. Это зависит от аффинности антигенных рецепторов В-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет собой растворимый, циркулирующий, в основном мономерный белок. Судьба аутореактивных В-клеток прослежена в экспериментах на трансгенных животных.

Контакт аутореактивных В-клеток с мембраносвязанными аутоантигенами, способными с высокой аффинностью связывать В-клеточные Ig-рецепторы, дает следующий результат. В костном мозге число незрелых аутореактивных В-лим-фоцитов не уменьшается, несмотря на подавление экспрессии IgM-рецепторов после связывания с мембраносвязанными собственными антигенами. Таким образом, незрелые В-клетки менее чувствительны к делетирующему действию аутоантигенов, чем Т-клетки на ранних стадиях дифференцировки. Тем не менее эти В-клетки имеют короткую продолжительность жизни и, можно сказать, обречены на гибель обычно еще до поступления в периферические лимфоидные ткани.

В периферических лимфоидных тканях, где аутореактивные В-лимфоциты могут присутствовать в большом количестве, они не делетируются, подвергаясь воздействию растворимых антигенов, а переходят в состояние анергии. Такой эффект возникает только при условии, что концентрация антигена превышает некий критический уровень. Анергия связана со снижением экспрессии IgM-, но не IgD-pe-цепторов. Эффект анергии сопровождается прекращением созревания В-клеток в мантии фолликулов селезенки и резким снижением числа В-клеток, имеющих высокий уровень экспрессии поверхностного IgM, в краевой зоне. Таким образом, в отличие от В-клеток, подвергающихся клональной делеции, энергичные В-лимфоциты мигрируют в периферические лимфоидные органы, но не способны взаимодействовать в них с соответствующими Тх-клетками, что косвенно обусловлено отсутствием экспрессии IgM. Кроме того, время полужизни энергичных В-клеток составляет лишь несколько суток, тогда как у нормальных периферических В-лимфоцитов оно равно нескольким неделям. Развитие анергии, вероятно, не обусловлено активностью Т-клеток-супрессоров или антиидиотипических В-клеток, поскольку в исследованиях на трансгенных животных влияния подобных факторов не обнаружено.

Анергия В-клеток – обратимое состояние. Так, энергичные В-клетки могут реагировать на антигеннезависимые, опосредуемые CD40 сигналы, поступающие от Тх-клеток; при этом на поверхности энергичных В-лимфоцитов за счет IgD-рецепторов может создаваться физиологическая концентрация антигена для презентации Тх-лимфоцитам. Вместе с тем при энергии нарушена способность к повышению экспрессии молекул В7 из клеточной поверхности после связывания антигенного рецептор. Недостаточная костимулирующая активность этих клеток может восстанавливаться под влиянием цитокинов или рззличных поликлональных активаторов. Кроме того, хроническая активация Т-клеток, вызванная инфекционными агентами, может приводить к активации соседних В-клеток, опосредуемой молекулами CD40 и цитокинзми.

Вторичная перестройка генов иммуноглобулинов

У большинстве В-клеток по завершении продуктивной перестройки генов иммуноглобулинов дальнейшей их перестройки не происходит. Однако у мышей, несущих искусственно перестроенные трансгены, потенциально аутореактивные В-клетки избегают делеции или состояния энергии благодаря тому, что подвергаются вторичной перестройке генов иммуноглобулинов. Такое изменение специфичности рецепторов может служить одним из механизмов выживания В-клеток при постоянном соматическом мутировании.

Толерантность, искусственно вызванная in vitro

Толерантность В- и Т-клеток можно легко индуцировать in vitro

Антигены, способные перекрестно связывать иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток, но не обладающие митогенными свойствами, могут вызывать толерантность В-клеток. Чтобы сделать толерантными зрелые В-лимфоциты, необходимо использовать высокие концентрации антигена, однако на незрелые В-клетки антиген оказывает толерогенное действие и при низкой концентрзции. Перекрестное связывание иммуноглобулиновых В-клеточных рецепторов можно получить, при помощи моноклональных антител знти-IgM. Применение таких антител в высоких концентрациях вызывает клонльную делецию пре-В-клеток, предотвращая их дальнейшую дифференцировку в В-клетки, несущие мембрзносвя-ззнные IgM. Если же использовать невысокие концентрации антител, пре-В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные В-лимфоциты с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако переходят при этом в состояние глубокой энергии. Таким образом, и функцию В-клеток, и их число можно модулировать, воздействуя на иммуноглобулиновые рецепторы в критический период, когда они начинают появляться на рп-Я верности клеток.

Т-клетки человека экспрессируют белки МНС класса II и могут взаимно презентировать друг другу антигенные пептиды. В результате либо развиваются толерантность, обусловленная снижением экспрессии рецепторов, и энергия, либо происходит активация, в зависимости от природы Т-клеток и антигена. Исследования, проведенные в клонах Т-клеток мыши, показали, что активация в отсутствие костимулирующих сигналов неизбежно приводит к развитию энергии. Презентация пептидных антигенов АПК на химически фиксированных АПК или на искусственных мембранах, содержащих белки МНС клзссз II, вызывзет энергию, кэк это происходит в случае активации Т-клеток антитела» против ТкР, иммобилизовзнными на пластиковой поверхности. По-видимому, одно лишь связывание ТкР без сопутствующей костимуляции. ведет к анергии.

Эффект антигена – клональное абортирование В-клеток, делеция зрелых В-клеток или анергия – зависит от его валентности и перекрестного связывания

Результат взаимодействия В-клетки с антигеном зависит от ряда факторов: валентности антигена, концентрации антигена, аффинности рецепторов к соответствующим эпитопам и состояния зрелости клетки. На одном конце спектра возможных эффектов находится клональная делеция менее зрелых клеток, наиболее вероятная для клеток, несущих высокоаффинные рецепторы, а также встречающих высоковалентные антигены либо антигены, присутствующие в высокой концентрации. Противоположный конец спектра – это отсутствие эффекта при малой концентрации антигена и низкой аффинности. Клональная анергия занимает среди возможных эффектов промежуточное положение.

• Клональное абортирование: поливалентный антиген в соответствующей концентрации может вызывать делецию незрелых В-клеток, препятствуя их дальнейшей дифференцировке: пре-В-клеткам свойственна высокая степень «толерабельности».

• Клональная делеция: очень сильные отрицательные сигналы могут вызвать устранение зрелых В-клеток.

• Клональная анергия: при промежуточных концентрациях поливалентного антигена В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные клетки с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако при этом переходят в состояние глубокой анергии.

• Клональное «игнорирование»: антиген не будет оказывать какого-либо влияния на В-клетки, если его концентрация слишком мала или же аффинность антигенного рецептора чересчур низка; это пассивная форма иммунологической толерантности.

• Блокада антителообразующих клеток: избыток Т-независимого антигена блокирует секрецию антител АОК; последние обладают низкой толерабельностью.

Второй период повышенной чувствительности клеток к индукции толерантности временно существует при формировании В-клеточной иммунологической памяти

Вторичные В-клетки высокочувствительны к толерогенному действию эпитопов поливалентных антигенов в отсутствие Т-клеточной помощи. Существование такой стадии повышенной чувствительности к индукции толерантности, вероятно, обеспечивает элиминацию тех вновь возникающих В-клеток памяти, которые приобрели аутореактивность.

Индукция толерантности как возможное средство терапии

Дальнейшее изучение механизмов толерантности необходимо для развития целого ряда направлений прикладных исследований. Оно поможет В поиске способов усиления толерантности к чужеродным трансплантатам и восстановления нарушенных иммунных функций при состояния! гиперчувствительности и аутоиммунитета. С целью возможного применения в медицине были (опробованы различные пути создания искусств венной толерантности у животных. Определенный успех достигнут в трансплантации, связанной с химеризмом, при использовании иммуносупрессивных агентов. Успешным оказалось и применение в опытах по пересадке чужеродный органов и тканей моноклональных антител анти-1 CD4 и анти-С08, не вызывающих элиминации клеток. Предстоят клинические испытания разработанного на животных способа создания толерантности путем аппликации антигена направленного действия на слизистую оболочку или применения пептидов-антагонистов.

Важно также найти способ активации Т-клеток, «не замечающих» некоторые антигены, что-) бы стимулировать активный иммунный отвел против этих антигенов. Это позволило бы огpaничивать рост опухолей, которые могут экспрессировать свои собственные, уникальные, опухолеспецифические антигены.

Характеристики

Список файлов реферата