obzor (678180), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Вторым механизмом увеличения массы и объёма фекалий признаётся стимуляция бактериального роста и размножения. Хотя это доказано только для капусты [268], скорее это общее явление. Ведётся широкая дискуссия о том, как кишечная микрофлора может влиять на толстокишечную моторику (о чём еще будет сказано далее). Наиболее вероятно, это происходит через продукцию газов при ферментации, которые растягивают слепую кишку и стимулируют масс-движения, и через продукцию короткоцепочечных жирных кислот при ферментации, так как эти кислоты влияют на моторику и абсорбцию воды.[151,245] Лучшими агентами, увеличивающими массу стула, являются наименее ферментируемые, т.е. полусинтетические целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).[114]
Третий возможный механизм действия пищевых волокон на массу стула заключается в связывании и улавливании желчных кислот (естественных слабительных), защиты их от всасывания в подвздошной кишке и проведении в толстую кишку.[174] В пользу этой идеи свидетельствуют данные о том, что пшеничные отруби увеличивают степень деконъюгации желчных кислот.[175,238]
Четвёртый возможный механизм действия пищевых волокон касается механической стимуляции рецепторов стенки кишечника. Когда пластиковые частички размером 2 х 2 мм давались внутрь добровольцам, то было обнаружено, что они так же эффективны, как и пшеничные отруби, в сокращении времени транзита и увеличении массы стула.[276] Этот феномен был подтверждён Lewis SJ и др. с использованием пластиковых хлопьев, напоминающих отруби формой и размером.[210] Эти данные позволяют предполагать слабительные свойства у любого вещества, состоящего из частиц, резистентных к ферментному пищеварению. Было установлено, что эффективность лечения отрубями ФЗ тем выше, чем крупнее размеры частиц отрубей (650 мкм > 350 > 250).[22] В этой связи приобретает новое звучание давно известный термин «грубая клетчатка».
Общепринятым стандартом лечения в отношении ФЗ является первоочередное назначение диеты с пшеничными отрубями в дозе 20-30 г/сутки на фоне достаточного питьевого режима, а также поведенческая коррекция: выработка рефлекса на дефекацию и усиление физической активности.[11,17,37,38,69,78,212] Важной особенностью терапии ФЗ отрубями является то, что со временем эффективность лечения не снижается, а в ряде случаев даже наоборот повышается, что выгодно отличает отруби от слабительных средств.[35] Эффективность применения отрубей, по данным нашей клиники, составляет около 56% в случае монотерапии, 57% в комбинации с желчегонными и спазмолитическими средствами, 65% - при одновременной иглорефлексотерапии.[22,30] Из этого следует, что монотерапия отрубями существенно не уступает по эффективности комплексному лечению, с другой стороны, лишь половина пациентов отмечает улучшение от отрубей.
Итак, степень и характер влияния пищевых волокон на консистенцию стула и моторику толстой кишки зависят как от их состава, так и от размера частиц. В этой связи, помимо отрубей различных злаков, в качестве источников пищевых волокон в клинической практике применяются и другие препараты из растительного сырья. Например, в Европе популярен препарат мукофальк из семян индийского подорожника (Plantago ovata seeds), а в США - другие препараты Plantago, а также дериваты целлюлозы: метилцеллюлоза (цитруцел) и микрокристаллическая целлюлоза.[70,147,212,285] В литературе имеется мало работ по сравнению эффективности различных препаратов пищевых волокон, хотя им принадлежит существенная роль в терапии ФЗ.[170] Большинство испытаний свидетельствует о достоверном облегчении запоров на фоне достаточного потребления клетчатки (20-30 г/день).[122,147]
Традиционными для отечественной гастроэнтерологии средствами лечения ФЗ являются пробиотики, содержащие микрофлору кишечника: бификол, колибактерин, бифидумбактерин и др.[22,37,38,55,51,78,83,89] Однако их эффективность не доказана рандомизированными испытаниями. В Германии был исследован препарат мутафлор, который содержит E.coli штамм Nissle 1917, серотип О6:К5:Н1, выделенный ещё в начале века (входит также в отечественный колибактерин). Два контролируемых испытания мутафлора, одно с плацебо [222], другое с лактулозой [118], подтвердили его эффективность при хроническом запоре. Но всё же применение пробиотиков имеет фундаментальное ограничение, обусловленное тем, что вводимые микроорганизмы обладают низкой колонизационной устойчивостью и часто подвергаются быстрой элиминации.[2,87] Надо заметить, что предположение о первичности нарушения эубиоза толстой кишки и вторичности запоров пока не находит подтверждения.[31,87]
Кардинально противоположный использованию пробиотиков подход был применён для лечения идиопатического медленнотранзитного запора: назначение антибиотика ванкомицина дало хорошие результаты. Однако число наблюдений было небольшим, и только одно исследование проведено с контролем.[94,123]
Антраноидные слабительные - производные сенны (Cassia), ревеня (Rheum), крушины (Rhamnus) и Andira – самые широко применяемые слабительные препараты растительного происхождения. Природное происхождение часто определяет их выбор для самолечения (вплоть до 80% пациентов в Германии).[283] По своему химическому строению эти вещества доставляются неабсорбированными в толстую кишку, где происходит активный метаболизм агликонов. Агликоны осуществляют своё действие через повреждение эпителиальных клеток, что прямо и косвенно ведёт к нарушению абсорбции, секреции и моторики. Длительное использование препаратов сенны может приводить к атрофическим изменениям в интрамуральных нервных сплетениях толстой кишки и развитию рефрактерности запора.[8,58,78,164,240] Повреждённые эпителиоциты могут обнаруживаться в виде апоптозных телец в пигментированной слизистой толстой кишки, характерной для псевдомеланоза. Псевдомеланоз толстой кишки – состояние, связанное с хроническим (избыточным) использованием антраноидных слабительных, и с недавнего времени ассоциированное с повышенным риском колоректального рака.[227] Испытания in vitro и на животных показали потенциальную роль антраноидных слабительных как в инициализации, так и в потенцировании туморогенеза. Испытания на людях также позволяют предполагать у этих слабительных стимулирующую опухоли активность. В этой связи с некоторых странах (напр., в Германии) уже ограничено использование таких слабительных средств, особенно у беременных и детей.[80,81,92,139,283] Тем не менее, краткосрочное использование этих препаратов может быть признано безопасным [92,283,291], а недавно законченное проспективное исследование случай-контроль не подтвердило риска неоплазии для антраноидных слабительных.[228]
Помимо антраноидных слабительных, к группе стимулирующих слабительных относятся также производные дифенилметана – бисакодил, пикосульфат натрия (гутталакс, регулакс-капли), а также касторовое масло. Это эффективные средства, использование которых бывает вынужденной мерой при рефрактерных запорах, однако сопряжено с частыми побочными действиями, как то: боли в животе, диспептические явления, диарея, а при длительном применении – водно-солевые нарушения со вторичным гиперальдестеронизмом, нарушения усвоения витаминов, изредка псевдомеланоз толстой кишки.[44,81,92]
Смазывающие слабительные средства (любриканты) – вазелиновое масло и дукозат натрия, принимаемые обычно перорально, часто избегаются пациентами из-за неприятного вкуса. Они нежелательны для долгосрочной терапии в связи с нарушением усвоения жирорастворимых питательных веществ и витаминов, риском аспирации и развития пневмонии у лежачих больных. Использование суппозиториев или клизм с дукозатом натрия и глицерином нередко эффективно при запорах с изолированным нарушением опорожнения прямой кишки.[92,157]
Из слабительных осмотического действия (солевые слабительные и углеводороды) в настоящее время наиболее предпочтительной в настоящее время считается лактулоза (дюфалак, порталак, нормазе). Этот синтетический неабсорбируемый углеводород достигает подвздошной кишки, где начинается процесс его бактериального расщепления, продуктами которого являются короткоцепочечные жирные кислоты. Это приводит к повышению осмотического давления в просвете толстой кишки, снижению рН и стимуляции перистальтики. Со временем происходит увеличение биомассы сахаролитической кишечной микрофлоры (бифидо- и лактобактерии), также способствующее увеличению объёма содержимого кишечника и, соответственно, усилению перистальтики. К побочным эффектам лактулозы можно отнести газообразование и метеоризм, индивидуально – ощущения вздутия и распирания в животе различной степени, что, однако, иногда ведёт к отмене лечения.[18,92,182]
Полиэтиленгликоль (ПЭГ, макроголь) с молекулярной массой 3350 или 4000 является синтетическим неабсорбируемым веществом с выраженными осмотическими свойствами, практически лишённым побочного и токсического действия.[36,133] Помимо использования в составе электролитно-солевых смесей для предоперационной подготовки или очистки кишечника перед рентгено-эндоскопическими обследованием, ПЭГ был успешно применён и для лечения запоров. Так, впервые в 1991 году было проведено проспективное двойное-слепое, рандомизированное плацебоконтролированное cross-over испытание низкодозированного монопрепарата ПЭГ при хроническом запоре – в обеих группах ПЭГ достоверно превосходил плацебо.[99]
Представляется интересным двойное-слепое мультицентровое испытание форлакса и трансипега (Roche) при лечении ФЗ, проведённое Couturier.[133] Препарат трансипег представляет собой ПЭГ 3350 с добавлением электролитов, когда форлакс – это монопрепарат ПЭГ 4000. Через 4 недели был сделан вывод о достоверном превосходстве форлакса над трансипегом по частоте стула и общей оценке запора, данной пациентами. Эффект форлакса развивался быстрее, он положительно влиял на качество жизни, и его вкус больше нравился пациентам.
DiPalma и др. испытали препарат миралакс (США), состоящий из ПЭГ 3350, в слепом плацебоконтролированном рандомизированном испытании. Было показано, что препарат является безопасным и эффективным средством при 30-дневной терапии хронического запора с дозозависимым действием.[142] Двумя плацебоконтролированными испытаниями была доказана эффективность и безопасность долгосрочного применения ПЭГ 3350 и 4000 при хроническом запоре.[130,143]
Группа немецких учёных cross-over методом применила ПЭГ 4000 и плацебо у больных идиопатическим медленнотранзитным запором. Препарат значительно влиял на субъективные и объективные критерии кишечной функции: по данным визуальной аналоговой шкалы, улучшилось самочувствие, сократилась частота самоназначения пикосульфата натрия, возросла частота стула, сократилось время толстокишечного транзита. Сделан вывод о возможности использования ПЭГ в качестве дополнительного средства у больных запором, рефрактерным к обычной терапии.[195]
Важным аспектом применения низкодозированных препаратов ПЭГ зарубежом является их доступная стоимость, что особенно важно для геронтологической практики и применения в структурах социальной помощи. Подчеркивается в этой связи отсутствие побочных эффектов.[92,96,171]
Отдельной группой лекарственных препаратов, используемых при ФЗ, являются прокинетики. Наиболее изученным представителем этой группы медикаментов является, безусловно, цизаприд (перистил, координакс). Цизаприд - агонист 5-НТ4 (и, возможно, 5-НТ3) серотониновых рецепторов, способствующий выделению ацетилхолина в кишечномышечных нервных ганглиях.[257] Исследования у больных с хроническим запором показали, что препарат ускоряет транзит по толстой кишке, стимулирует толстокишечную моторику и уменьшает порог чувствительности прямой кишки к дефекации, а пациенты снижают дозы слабительных средств.[98,201,202,224,267] В некоторых работах, однако, были получены скромные результаты лечения цизапридом идиопатического медленнотранзитного запора; а использование доз ниже 20-30 г/сут признано неоправданным.[224,226] Основные терапевтические ожидания связаны с созданием высоко селективных препаратов, действующих на 5-НТ4 рецепторы.[92] Уже существуют новые препараты: прукалоприд (R093877) и МКС-733 – прошедшие до- и клинические испытания. Они показали стимулирующие эффекты на толстокишечный транзит и облегчали симптомы запора.[154] Пока только прукалоприд стал коммерческим препаратом, показанным для лечения хронического запора.[115,116,131] Из побочных эффектов цизаприда необходимо указать возможное взаимодействие с другими лекарствами (напр. азольными дериватами), а также данные о влиянии цисаприда на сердечный ритм. Препарат не рекомендуют применять у пожилых пациентов с сердечными аритмиями и в раннем детском возрасте.[193,212]
Согласно последним сведениям, эритромицин (макролид, агонист мотилиновых рецепторов кишечника) не оправдывает ожиданий в отношении стимуляции толстокишечной моторики, при наличии, тем не менее, стимулирующего эффекта на верхние отделы желудочно-кишечного тракта.[107]
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
