REFERAT (678001), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Концепция аутоиммунного повреждения печени основьшается на ряде клинических, серологических, иммуноморфологических данных, а также на результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50-70% случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40-45% случаев первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела - один из основных показателей, позволяющих отличить хронический аутоиммунный гепатит от затянувшегося вирусного.
Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G.D. Johnson и соавт., наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60-80% случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного билиарного цирроза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ) и внепеченочных поражениях желчных путей.
Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и злокачественных новообразованиях.
В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение гепатоцитов, они относятся к Ig G или Ig M при наличии холестаза.
Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичнь™ билиарньш циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных функциях мембраны. Это предположение опровергает данные, указывающие на то, что антимитохондриальные антитела реагируют преимущественно с внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до конца не ясна.
Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза.
Появление названных антител относится к неорганоспецифическим аутоиммунным реакциям, в клинической практике их исследование имеет большое диагностическое значение. Органоспецифические аутоантитела не принимают участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями иммунопатологических реакций.
Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют антитела к печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) и антигенам мембраны печени (анти-LMAg). Впервые печеночно-специфический липопротеид (LSP) был выделен К.Н. Meyer zum Beschenfelde и Р.А. Miescher в 1971 г. Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспецифичности печеночно-специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний печени. При дальнейшем изучении было показано, что LSP представляет гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7-8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лимфоцитами и гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим аутоиммунным гепатитом была установлена преимущественно не Т-клеточная цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к LSP провоцируют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у больных аутоиммунным гепатитом.
Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при всех формах заболеваний печени. Сенсибилизация к LSP является отличительным признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в большинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48-97%). Сенсибилизация к LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном циррозе.
Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности рассматривается как причина, способствующая участию
аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической активности супрессорных клеток по отношению к LSP был выявлен LSP-специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот дефект хорошо контролируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что специфический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном вирусном гепатите.
Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические факторы.
На несомненную генетическую предрасположенность к аутоиммунитету указывают экспериментальные данные. Путем скрещивания были получены инбредные линии мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В этом отношении наиболее показательны исследования на новозеландских мышах со спонтанным развитием заболевания, напоминающего СКВ. Существует связь между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости (HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA3 составляет 60 и 68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных заболеваниях печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I.R. Mackay и P.J. Morris (1973), увеличение чистоты HLA 1,8 приводит к изменению соотношения между пролиферативным и толерантным ответом при стимуляции антигенреактивных клеток. При преобладании пролиферативного процесса отмечается более сильный иммунный ответ на специфические антигены. Кроме того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к формированию запретньк клонов по отношению к своим антигенам.
В более поздних исследованиях были получены доказательства того, что дефект Т-супрессоров по отношению к печеночному специфическому липопротеину у больных . аутоиммунным гепатитом также генетически обусловлен, так как цитотоксичность лимфоцитов против клеток, покрытых LSP, выше у больных с антигенами гистосовместимости HLA B8 и HLA DR3. Важно отметить, что имеется связь между HLA B8, HLA DR3 и другими аутоиммунными заболеваниями: СКВ, миастенией, язвенным колитом.
При HBsAg-положительном хроническом гепатите не выявлены ассоциация между антигенами гистосовместимости и HBs-антигенемией, а также генетические факторы, которые могут вызвать дефект клиренса вируса гепатита В.
При вирусных поражениях сенсибилизированные к вирусным антигенам, но функционально неполноценные Т-клетки воспринимают измененные вирусом гепатоциты с соответствующими специфическими антигенными LSP-детерминантами как чужеродные. При этом наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом, играющим основную роль в патогенезе хронического вирусного гепатита, дальнейшее прогрессирование процесса определяется аутоиммунизацией. Различные этиологические факторы, в том числе алкоголь, лекарства, могут вызвать аутоиммунные реакции, направленные против компонентов мембран гепатоцитов.
У больных хроническим аутоиммунным гепатитом начальное поражение печени, пока неизвестной этиологии, включает аутоиммунный механизм как основной вследствие генетически обусловленного дефекта Т-супрессоров на
собственные LSP-мембранные антигены гепатоцитов. В результате Т-клеточной стимуляции происходит активация В-клеток, вызывающая продукцию антител к мембранному антигену. Эти антитела, связываясь с поверхностью гепатоцитов, создают условия для развития антителозависимого клеточного цитолиза, опосредуемого К-лимфоцитами.
Таким образом, в настоящее время накоплен обширный фактический материал в изучении клеточного и гуморального звеньев иммунитета при хронических заболеваниях печени, этиологически связанных с HBV. Вместе с тем эти исследования имеют одностороннюю направленность - изучают особенности иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в механизме цитолиза гепатоцитов без учета биологического цикла развития HBV. Многочисленные попытки объяснить механизм гетерогенности клинических вариантов хронического носительства вируса гепатита В особенностями генетически детерминированного ответа организма на антигены HBV и печеночные аутоантитела только приблизили к пониманию проблемы, но не разрешили проблему патогенеза хронических заболеваний печени вирусной этиологии, о чем свидетельствует противоречивость публикаций, посвященных данной проблеме.
Выделены две качественно различные биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная, при которой вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК HBV, а все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве, и интегративная, при которой фрагмент HBV, несущий ген HBsAg, интегрирует в ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. Вследствие этого логично предположить, что именно биологический цикл развития HBV определяет характер и силу иммунного ответа макроорганизма и не только ответствен за формирование клинических вариантов хронической HBV-инфекции, но и определяет тактику лечения хронических заболеваний печени вирусной этиологии.
Активация соединительной ткани в печени. При хроническом гепатите патологический процесс развивается главньм образом в соединительной ткани. Исходя из этого, Н. Popper и соавт. (1965), Н. Popper, F. Schafiher (1982) выдвинули как основную причину хронического гепатита активацию соединительной (мезенхимальной) ткани в печени. Согласно этой теории, хронический процесс развивается вследствие нарушения взаимодействия между соединительнотканными и эпителиальными элементами в печени. Причины активации соединительной ткани полностью не выяснены, но доказано, что она обусловлена гибелью паренхимы.
Радионуклидное измерение скорости синтеза ДНК показало, что обменные процессы в клетках новообразованной соединительной ткани в 10 раз превышают скорость обмена гепатоцитов. Активированная мезенхима оказывает вторичное повреждающее воздействие на интактные гепатоциты, приводящее к ступенчатым некрозам. Описанные изменения лежат в основе самопрогрессирования хронического гепатита. Таким образом, сторонники этой теории считают причиной такого прогрессирования не аутоиммунный процесс, а неспецифическую реакцию соединительной ткани. Итак: экспериментальные и клинические данные о роли аллергии замедленного типа сближают иммунные и соединительнотканные факторы патогенеза хронического гепатита.
ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ
Хронический активный гепатит - длительное воспалительное заболевание печени с большой наклонностью переходить в цирроз. Гистологическая особенность - выявление в портальных трактах лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрации, которая распространяется на перипортальную зону в виде ступенчатых некрозов. Другие феномены -мостовидные, мультилобулярные некрозы, коллагенобразование и фиброз с активным образованием септ (Н. Popper и соавт., 1965).
Под влиянием лечения или спонтанно заболевание может стабилизироваться, но возможно излечение с исходом в фиброз. В качестве этиологических факторов могут выступать вирусы гепатита В, реже С, дельта-вирус, лекарства, алкоголь, метаболические нарушения при болезни Вильсона-Коновалова, al-антитрипсиновая недостаточность. К идиопатическому хроническому активному гепатиту относят аутоиммунный и криптогенный варианты.
Рассмотрим раздельно два варианта хронического активного гепатита -хронический активный вирусный гепатит (хронический активный гепатит с преимущественно печеночными проявлениями) и хронический аутоиммунный гепатит (хронический активный гепатит с выраженными внепеченочными проявлениями).
Хронический активный вирусный гепатит
Хронический активный гепатит (ХАГ) - это хроническое заболевание печени, обусловленное воздействием трех типов гепатотропных вирусов и вызывающих хронический гепатит типа В, хронический гепатит типа А (дельта) и хронический гепатит типа С. В большинстве случаев при морфологическом исследовании печени обнаруживается зернистая и вакуольная дистрофия гепатоцитов с формированием ацидофильных телец, реже - хроническая гидропическая дистрофия и мелкие очаговые некрозы. Дистрофические изменения клеток сходны с острым вирусным гепатитом. Довольно часто наблюдаются разнообразные патологические изменения ядер и гепатоцитов.
Для этой формы гепатита характерны регенераторные процессы. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками, диффузно разбросанные по всей паренхиме или образующие островки - регенераты. Цитоплазма клеток этих островков усиленно базофильна (ярко пиронинофильна при окраске по Браше). В отдельных пунктатах обнаруживают многочисленные двуядерные печеночные клетки и утолщенные печеночные балки. Патогенетическое значение регенерации двояко. С одной стороны, она обеспечивает сохранение функции печени в условиях выраженной дистрофии и некрозов гепатоцитов. С другой стороны, узлы регенератов создают давление на окружающую ткань, сосуды, вызывая постсинусоидальную гипертензию.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
