27643-1 (676484), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В последнее время установлено, что ВИЧ в иммунной системе инфицирует прежде всего макрофаги и моноциты, с помощью которых и распространяется в организме. Местом сохранения вполне могут быть также тромбоциты, В-лимфоциты, эпителиальные клетки, глиальные клетки нервной системы.
Антиген встречается с клетками Лангерганса, которые представляют его (в комплексе с антигеном гистосовместимости) Т-клеткам, запрограммированным отвечать на данный антиген ( подробнее о клетках Лангерганса ниже). Активированные таким образом клетки экспрессируют рецепторы к интерлейкину-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 кроме лимфоидных клеток имеет и ряд иных клеток-мишеней, что обуславливает множественную направленность биологической активности этого вещества и его участие в целом ряде процессов, не относящихся собственно к иммунным. Выделяемый кератиноцитами (и, возможно, клетками Лангерганса) фактор заставляет активированные Т-клетки секретировать интерлейкин-2 (ИЛ-2) - важнейший тип лимфокина. Рецептором для ИЛ-2 на клетке является структура носящая название Tac-антигена. ИЛ-2 вступает в связь с рецепторами на поверхности других Т-клеток, отвечающих на данный антиген и находящихся в дерме, лимфатических узлах, селезенке, и инициирует их пролиферацию. Результатом указанного является новая популяция Т-клеток, вырабатывающих антитела к данному антигену.
ВЛИЯНИЕ ВИЧ НА Т-ХЕЛПЕРЫ
Существует целый ряд дополняющих друг друга механизмов взаимодействия ВИЧ с клетками Т-хелперов. Последние стимулируют работу Т-киллеров и макрофагов, индуцируют продукцию антител В-лимфоцитами. Лимфоциты-носители молекул Т8 (CD8) могут быть либо киллерами, либо супрессорами. Некоторые из механизмов еще спорны, подвергаются изменениям; постоянно появляются новые детали и нюансы влияния ВИЧ на иммунную систему
1-й механизм. При продуктивном процессе состоявшейся репродукции и массированном (несколько тысяч вирионов в генерации одной клетки) выходе из лимфоцитов ВИЧ интенсивно лизирует Т-хелперы. Но даже если вирусы спонтанно отпочковываются от Т-клетки-хелпера (без ее лизиса), клетка не успевает восстанавливать целостность мембран, молекулы цитоплазмы свободно элиминируют из клетки, и Т-хелпер гибнет. Поскольку Т-хелперы составляют порядка 60% циркулирующих Т-клеток, быстрая их гибель приводит к глубоким нарушениям иммунной системы инфицированного человека. СПИД развивается на фоне острой недостаточности CD4-лимфоцитов.
2-й механизм. На фоне общей стимуляции метаболизма лимфоцитов после их инфицирования вирусом, приводящей их к “гибели от истощения”, происходит интеграция геномов вируса и клетки. Диссиминация инфекции захватывает значительное число хелперных Т-лимфоцитов CD4+ фенотипа, при этом хронические инфекции и ряд других воздействий ведут к дополнительной стимуляции CD4+ популяции. Усиленная пролиферация Т-клеток ведет к активации супрессорных механизмов, увеличению количества CD8-лимфоцитов (Leu2a+ - Т-супрессоры) и резкому повышению их функции.
3-й механизм. Частицы ВИЧ изменяют реактогенные зоны поверхности Т-хелперов, что приводит к образованию нежизнеспособных синцитиев. Компоненты вирусной оболочки, синтезируемые в процессе репродукции вируса, резко нарушают цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина: в результате элиминации протоплазмы клетки сливаются, образуются нежизнеспособные многоядерные структуры
Исследования подтвердили, что вирус резко изменяет мембраны Т-лимфоцитов и приводит к их слиянию в нежизнеспособные многоядерные клетки-монстры. Образование синцитиев возможно по типу гемагглютинирующего эффекта, когда здоровые лимфоциты при соприкосновении с инфицированными в свою оболочку включают поверхностные белки вируса, и взаимодействие рецепторных зон приводит к образованию крупных нежизнеспособных конгломератов.
4-й механизм. ВИЧ не разрушает CD4-лимфоциты, а изменяет и значительно замедляет их рост в периодической культуре, тогда как другие виды Т-клеток продолжают размножаться нормально. Отмечено, что скорость гибели зараженных клеток пропорциональна количеству CD4-рецепторов на их поверхности. Со временем число CD4-клеток становиться меньше, хотя некоторая их часть выживает и сохраняет вирус в латентном состоянии в виде провируса.
5-й механизм. ВИЧ маскирует CD4-маркер. Было показано, что в выживших CD4-лимфоцитах вирус может маскировать CD4-маркер на поверхности клеток или предотвращать его появление там. В результате получается, что число CD4-клеток еще меньше, чем на самом деле. С исчезновением CD4-клеток падает уровень ИЛ-2 и в результате замедляется рост клонов зрелых Т-клеток, индуцируемых этим лимфокином. Из-за ослабления синтеза интерлейкина и интерферона падает активность К-клеток и макрофагов, которые в номе стимулируютя этими белками.
В инфицированных ВИЧ клетках происходит снижение белков МНС класса 1 на их поверхности. Поскольку цитотоксические CD8-лимфоциты могут связывать антиген только вместе с белками МНС класса 1, этот эффект препятствует узнаванию и разрушению инфицированных вирусом клеток. Таким путем ВИЧ избегает любых воздействий со стороны иммунной системы, то есть создается ситуация “иммунного паралича”.
Антигены 1 класса главного комплекса гистосовместимости - молекулы HLA-A,B,C и 2 класса - HLA-DR- молекулы, имеющиеся на поверхности макрофагов, В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов. Молекулы 1 класса необходимы для распознавания поверхностных клеточных антигенов, а 2 класса - для контроля ответа. ВИЧ превращает Т-хелпер в донора супрессивного фактора. Р.Галло было сообщено, что ВИЧ вызывает не только уменьшение числа CD4-клеток и выделение растворимого фактора супрессии оставшимися лимфоцитами, но и делает эти уцелевшие клетки не способными осуществлять первую решающую стадию иммунного ответа - узнавание антигена. Это можно объяснить тем, что вирус вызывает повреждение рецепторов антигена на поверхности CD4-клеток. Этот рецептор подобен замку: для того, чтобы начался Т-клеточный ответ в него должен быть вставлен “ключ”, которым служит сочетание антигена и белка МНС класса. Возможно также, что вирус кодирует белок, попадающий на поверхность инфицированной клетки и препятствующий нормальной рецепции.
6-й механизм. В инфицированных CD4-клетках ВИЧ вызывает секрецию растворимого фактора супрессии. Это вещество блокирует иммунные реакции, зависящие от Т-клеток как in vitro, так и in vivo. При этом угнетается образование специфических антител и пролиферация Т-клеток.
Считают, что геном вируса не кодирует последовательность растворимых факторов супрессии, а только индуцирует в CD4-клеткет его синтез. Такой же механизм, возможно, лежит в основе иммуносупрессии при других инфекциях. Интересно было бы сравнить этот супрессивный фактор с иммуносупрессивным фактором продуктов перекисного окисления липидов.
7-й механизм. Вирус иммунодефицита человека вызывает изменения поверхности CD4-лимфоцитов, что провоцирует их уничтожение как чуждых иммунной системе. CD4-клетки, будучи инфицированными, погибают от того, что на них нападают Т-лимфоциты-киллеры. Таким путем идет непрерывное снижение количества Т-хелперов в крови, лимфоузлах, селезенке и других тканях. В то же время количество супрессорных CD8-лимфоцитов не уменьшается и даже несколько возрастает, что приводит к снижению показателя Тх/Тс.
8-й механизм. Проникший в лимфоциты ВИЧ изменяет геном Т-хелперов, в результате чего они лишаются способности к трансформации и нормальному ответу на ИЛ-2.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИЧ С Т-СУПРЕССОРАМИ
Дж.Леви с сотрудниками Калифорнийского университета установили, что иммунная система организма способна контролировать размножение вируса СПИД в зараженных клетках, а Т-супрессоры подавлять размножение ВИЧ. Учитывая, что только цитотоксические клетки и Т-супрессоры способна подавлять размножение ВИЧ, а их рецепторы устроены таким образом, что антиген связывается лишь одновременно с белками МНС класса1, в отличие от Т-хелперов, связывающихся с белками МНС класса 2, можно сделать заключение о возможном повреждении ВИЧ белков МНС класса 2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИЧ С В-КЛЕТКАМИ
Кроме Т-клеток при ВИЧ-инфекции нарушается иммунорегуляторная роль и других субпопуляций лимфоцитов. Несмотря на нормальное количество циркулирующих В-лимфоцитов, реакция их на Т-зависимые антигены резко снижена, как понижены и ответы на Т-зависимые и независимые поликлональные активаторы. В то же время увеличено число В-лимфоцитов спонтанно секретирующих иммуноглобулины.
Сотрудники Института Аллергии и Инфекционных Заболеваний в Бетесде (Bethesda) установили, что ВИЧ непосредственно без посредничества Т-клеток, активирует В-лимфоциты. Пик интенсивности созревания и дифференцировки В-лимфоцитов отмечается на четвертые сутки с момента инкубации их с вирусом HIV, а в обычных условиях на активацию В-лимфоцитов Т-клетками уходит значительно больше времени. Максимум выделения антител приходится на 10-е сутки.
У больных СПИД повышен уровень IgA и IgG. Уровень IgM не изменен, в то же время повышен уровень острофазных белков, например, С-реактивного белка. Поскольку у В-лимфоцитов отсутствуют рецепторы CD4, а вирус все же сорбируется на их поверхности, вероятно, что ретровирус HIV способен взаимодействовать и с другими рецепторами или рецепторными полями иммунокомпетентных клеток.
МАКРОФАГИ И ВИЧ
В ряде работ убедительно показано, что эпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса) “представляют” антиген таким образом, что преимущественно активируется цикл Т-хелперов. Если эти клетки вывести из иммунной игры (например, убив большой дозой УФ-облучения, радиацией), или антиген каким-либо путем минует их, в организме может возникнуть специфический иммунный “паралич”. Подобное развитие событий возможно и при ВИЧ-инфекции. Другие “представляющие клетки”, например дендритные клетки Грэнстейна, непосредственно стимулируют активность специфических Т-супрессоров, что дополняет высказанной предположение.
Известно, что лишь наличие трех клеточных типов (Т и В-клеток и макрофагов) в кооперации индуцирует полноценный иммунный ответ. Какая-либо одна или две из указанных популяций клеток не способны дать стимул к антителообразованию. При ВИЧ-инфекции скорее всего неполноценны два звена - Т-хелперное и макрофагальное.
При ВИЧ-инфекции из клеток РЭС макрофаги поражаются в первую очередь. Будучи инфицированы вирусом, эти клетки погибают не так быстро, как лимфоциты. Это, возможно, объясняется малым количеством рецепторов CD4 на их мембране.
Исходя из предположения, что ВИЧ тропен к одной из популяций макрофагов, а именно - к клеткам Лангерганса, проследим за сдвигами в иммунной системе инфицированного ВИЧ. Наличие в крови таких людей достаточно высокого уровня антител к вирусу иммунодефицита человека свидетельствует о том, что Ir-гены макрофага реализуют в полной мере свою функцию, в то время как низкие концентрации специфических антител объясняются поражением макрофагов. Поражение макрофагов отдельных органов (костного мозга, селезенки, лимфоузлов, легких), а также гистиоцитов соединительной ткани, микроглии, остеокластов, перитонеальных и плевральных макрофагов, звездчатых ретикулоцитов печени обуславливает направленность преимущественного поражения того или иного органа или ткани, что проявляется в клиническом течении СПИДа и фазах его развития. В то же время взаимодействие ВИЧ с клетками Лангерганса и Грэнстейна предшествует локальным поражениям других популяций макрофагов и является фоном для более агрессивного проявления Т-киллеров, предопределяющих гибель клеток-мишеней.
Взаимодействие ВИЧ с клетками Лангерганса и Грэнстейна интересно и с другой стороны. Когда Ia-белок в силу структурных особенностей антигена не может образовать с ним комплекс, последний оказывается на поверхности макрофага в свободной форме. Такой антиген кооперируется с Т-супрессором; в результате наблюдается подавление или полное отсутствие иммунного ответа. Известно, что супрессорные клетки могут связывать антиген с помощью молекул, сходных с иммуноглобулинами.
Подобно другим макрофагам, клетки Лангерганса несут рецепторы для Fc и C3. Благодаря их наличию клетки Лангерганса могут проявлять себя в качестве клеток-киллеров. Если это так, то вполне объяснимы весьма частые опухолевые процессы при СПИДе, так как клетки новообразований в первую очередь обследуются “киллерами”.
ВИЧ, попав в организм, начинает “представляться” макрофагам различных популяций, Т-киллерам, Т-хелперам, Т-супрессорам, В-клеткам организма. Изменение числа и функций клеток Лангерганса приводит к нарушениям в иммунологической цепочке “макрофаг (клетка Лангерганса) - Т-хелпер - В-клетка”. Во многих работах прямо или косвенно утверждается, что Т-хелпер, в основном, получает антиген от клетки Лангерганса, а антиген Т-супрессорам, в основном, представляет клетка Грэнстейна. Поэтому незрелые Т-хелперы не могут активизироваться, созреть, размножиться и (так как их число сократится по сравнению с количеством активированных, созревших и размножившихся при этом Т-киллеров и Т-супрессоров, получивших от “своих” макрофагов антиген) активизировать В-клетку. А если учесть уменьшение популяции Т-хелперов, инфицированных ВИЧ в числе первых при парентеральном заражении или получивших ВИЧ от зараженных клеток Лангерганса (при прочих, включая парентеральный способах заражения), то становиться очевидным, что число Т-клеток-хелперов вскоре станет заметно меньшим , так как зараженные ВИЧ клетки уничтожаются “киллерами”. Отсюда и все нарушения в поведении В-клетки. Поскольку она может и должна отреагировать на вирус СПИДа в крови, наряду с небольшим количеством антител против ВИЧ появляется увеличенное число спонтанно секретируемых В-лимфоцитами иммуноглобулинов. Так как снижен “союз” с Т-хелперами, несмотря на нормальное количество циркулирующих В-лимфоцитов, реакция их на Т-зависимые и Т-независимые поликлональные активаторы резко снижена. При этом само по себе проникновение “непредставленного” макрофагом антигена в лимфоузлы не индуцирует иммунитет, при этом не возникают клетки памяти.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
