9064-1 (676100), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Вне зависимости от ситуации, АТ-ТПО являются более чувствительным маркером аутоиммунной патологии ЩЖ, по сравнению с АТ-ТГ. В связи с этим, предпочтение следует отдавать именно определению АТ-ТПО. Исключением являются только пациенты, наблюдающиеся после лечения высокодифференцированного рака ЩЖ.

Существуют некоторые данные о том, что на фоне тиреостатической терапии болезни Грейвса, а также после удаления ЩЖ при этом заболевании хирургически или с помощью ¹³¹I, а кроме того на фоне заместительной терапии гипотиреоза, развившегося в исходе АИТ, может происходить снижение уровней АТ-ТГ и АТ-ТПО [26]. (*Тем не менее, проводить определение уровня АТ-ТПО для оценки динамики аутоиммунного процесса при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ не рекомендуется, поскольку, во-первых, чувствительность классических антител в этом плане очень низка, а, во-вторых, как правило, в этом нет и практического смысла, как, например, после удаления ЩЖ или при уже развившемся гипотиреозе, который, вне зависимости от чего бы то ни было, требует заместительной терапии [В.Ф.]).

Во время беременности определение уровня АТ-ТПО может помочь выделить женщин с повышенным риском развития послеродового тиреоидита, который развивается у 5 — 10% всех женщин после родов и протекает с чередованием фаз деструктивного тиреотоксиокоза и транзиторного гипотиреоза [27]. Для носительниц АТ-ТПО этот риск составляет до 50%. Как правило, послеродовый тиреоидит заканчивается полным восстановлением функции ЩЖ, но в 20 — 30% случаев может развиваться стойкий гипотиреоз [27].

Номенклатура АТ-рТТГ

Антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) могут либо напрямую стимулировать функцию ЩЖ, либо блокировать биологические эффекты ТТГ [10]. Номенклатура АТ-рТТГ достаточно сложна, что связано с наличием большого числа методов их определения. Антитела, стимулирующие функцию ЩЖ (TSAb), повышают продукцию тироцитом цАМФ и их выработка лежит в основе патогенеза болезни Грейвса. Антитела, блокирующие рецептор ТТГ (TBAb), предотвращают активацию рецептора ТТГ и могут иметь значение в патогенезе атрофии ЩЖ и развитии гипотиреоза у некоторых пациентов с АИТ. Наиболее часто в клинической практике используется методика, в основе которой лежит вытеснение меченного ТТГ антителами сыворотки из связи с жидкофазным рецептором ТТГ, который выделяется с мембран тироцитов. Такие антитела получили название TBII (TSH-binding inhibiting immunoglobulins — иммуноглобулины, подавляющие связывание ТТГ). К этим иммуноглобулинам относятся как стимулирующие, так и блокирующие АТ-рТТГ [10]. В общем и целом, можно выделить два принципиально отличающихся метода определения уровня АТ-рТТГ:

1. Радиорецепторный анализ, основанный на подавлении антителами связывания радиоактивного ТТГ (¹²⁵I-ТТГ) с его рецептором (TBII);

2. Биологические методы in vitro, при которых используются культуры тироцитов, где после воздействия АТ-рТТГ сыворотки пациента определяется повышение уровня цАМФ в случае стимулирующих антител или блокада продукции цАМФ, индуцированная ТТГ, в случае блокирующих антител.

Другие методы, такие как FACS или иммунопреципитация до настоящего времени остаются экспериментальными.

Наборы для определения TBII первого поколения используется растворимый свиной рецептор ТТГ [28]. Методы второго поколения, которые недавно стали доступны для клинической практики, используют рекомбинантный человеческий рецептор ТТГ, который иммобилизован в пробирке на твердой фазе [29]. (В России на конец 2003 года эти наборы компании BRAHMS зарегистрированы не были. Сразу следует оговориться, что такие наборы существенно дороже, чем наборы первого поколения. Дополнительная информация: http://www.brahms.de/ [В.Ф.]). Это новое исследование используется в двух модификациях: выпускаются как наборы РИА с ¹²⁵I-ТТГ, так и хемилюминисцентные наборы. Чувствительность наборов второго поколения выше, чем у наборов второго поколения (соответственно 99% и 80%), при этом она достигается без потери специфичности (99% и 99% соответственно). Следует еще раз отметить, что это исследование не несет информации, о каких именно антителах идет речь — о стимулирующих или блокирующих. Использование же биологических методов, особенно базирующихся на определении уровня цАМФ в культуре тироцитов человека [30, 31] для клинической практики пока не приемлемо.

Определение уровня АТ-рттг в клинической практике

Антитела, стимулирующие щитовидную железу (TSAb)

Чувствительные биологические методы позволяют выявить АТ-рТТГ в сыворотке 90% с болезнью Грейвса [30, 32]. Тем не менее, данные клинической картины, гормонального и инструментального исследования, у большинства пациентов, собственно для постановки диагноза делают это исследование излишним. Те ситуации, в которых, в принципе, может понадобиться определение АТ-рТТГ приведены в табл. 2. К ним относится гестационный гипертиреоз, субклинический тиреотоксикоз в сочетании с диффузным увеличением ЩЖ, эутиреоидная болезнь Грейвса с офтальмопатией.

Табл. 2. Показания для определения АТ-рТТГ в клинической практике

Дифференциальная диагностика

Тиреотоксикоз во время беременности

Субклинический тиреотоксикоз в сочетании с диффузным зобом

Эндокринная офтальмопатия на фоне эутиреоза1

Многоузловой токсический зоб с «горячими» узлами

Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и различных вариантов деструктивного тиреотоксикоза

Дифференциальная диагностика неонатального гипотиреоза, индуцированного материнскими антителами при эутопической локализации ЩЖ

Дифференциальная диагностики неонатального тиреотоксикоза

Прогноз рецидива болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии²

¹ Ограниченное значение; ² Спорное показание

У большинства больных с эутиреоидной болезнью Грейвса и офтальмопатией могут быть выявлены циркулирующие АТ-рТТГ; дополнив обследование пациента МРТ орбит, диагноз может быть подтвержден. В регионах йодного дефицита определение АТ-рТТГ может помочь в дифференциальной диагностике болезни Грейвса и функциональной автономии ЩЖ, в ситуации, когда у пациента имеет место многоузловой зоб и отсутствует эндокринная офтамопатия [33]. Хотя, в этом случае может помочь значительно более дешёвое определение уровня АТ-ТПО [34], но чувствительность и, главное, специфичность последнего исследования куда ниже.

Определение уровня АТ-рТТГ может использоваться для оценки риска рецидива тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии болезни Грейвса. Уровень TBII к концу курса имеет достаточно высокую положительную прогностическую ценность (97,5%) и специфичность (73 — 99%) [35] в плане предсказания рецидива, но отрицательная прогностическая ценность (47,3%) и чувствительность (28 — 49%) — достаточно низки [35, 36]. Таким образом, исследование уровня АТ-рТТГ является достаточно ценным предиктором рецидива тиреотоксикоза в группе пациентов (по данным научных работ), но для отдельных пациентов, т.е., в клиническое практике, он «работает» не так хорошо.

При беременности у женщин с болезнью Грейвса АТ-рТТГ в отдельных, достаточно редких случаях, за счет трансплацентарного переноса в третьем триместре, могут обусловить развитие транзиторного неонатального тиреотоксикоза [37]. Распространенность болезни Грейвса среди беременных составляет примерно 1 случай на 500 женщин, а транзиторный неонатальный гипотиреоз развивается примерно у 2% детей, рожденных ими [38]. Из этих расчетов следует, что распространенность неонального тиреотоксикоза составляет 1 случай на 250 тысяч родов. В большинстве документированных случаев неонатального тиреотоксикоза, речь шла о детях, рожденных женщинами, которым в прошлом по поводу болезни Грейвса была предпринята аблативная терапия и они на протяжении беременности получали заместительную терапию, но у них продолжали определяться высокие концентрации АТ-рТТГ. (*Это зависит от уровня медицинской помощи и подходов к лечению болезни Грейвса. В нашей стране, в отличие от стран Запада, продолжает доминировать органосохраняющая тактика хирургии болезни Грейвса и практически отсутствует возможность получения терапии ¹³¹I. В связи с этим, надо полагать, что большая часть случаев неонатального тиреотоксикоза придется на детей, у матерей которых во время беременности имела место активная болезнь Грейвса с тиреотоксикозом. С другой стороны, к сожалению, до сих пор при болезни Грейвса выявленной во время беременности, женщин вынуждают её прерывать, вопреки принятым во всем мире подходам [В.Ф.]).

В ряде случаев, при очень высоком уровне АТ-рТТГ тиреотоксикоз может развиваться уже внутриутробно [37]. В табл. 3 перечислены те ситуации, в которых у беременных женщин с болезнью Грейвса целесообразно оценить уровень АТ-рТТГ. В большинстве случаев транзиторный неонатальный тиреотоксикоз развивается не внутриутробно, а на первой неделе жизни ребенка, что, видимо, может быть связано с тем, что часть тиреостатиков, которые в ряде случаев продолжает получать беременная, проникают через плаценту. Тяжесть неонатального тиреотоксикоза и его продолжительность зависят от уровня АТ-рТТГ у матери. Предположительный период полувыведения материнских АТ-рТТГ из организма новорожденного составляет 2 — 3 недели [39]. Самая большая продолжительность неонатального тиреотоксикоза по данным литературы составляет 2 — 3 месяца [39]. Очень редко манифестация тиреотоксикоза происходит позже — на 1 — 2 месяце жизни, что объясняется проникновением к плоду как стимулирующих, так и блокирующих АТ-рТТГ [39].

Табл. 3. Показания для определения уровня АТ-рТТГ во время беременности

Первый триместр

Тиреотоксикоз, выявленный в первом триместре

Третий триместр

Прогноз и профилактика неонатального тиреотоксикоза

Неонатальный тиреотоксикоз у детей, рожденных раньше

Болезнь Грейвса*

После операции на ЩЖ или 131I, при сохранении эутиреоза

После удаления ЩЖ (хирургически, 131I) на фоне компенсации гипотиреоза L-T4

На фоне тиреостатической терапии, если в третьем триместре сохраняется потребность в относительно высоких доза тиреостатика

* Если у женщины в прошлом достигнута стойкая ремиссия болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии, то АТ-рТТГ в третьем триместре беременности определять необходимости нет, поскольку ремиссия, развившаяся после курса тиреостатической терапии, в отличие от ситуации, когда ЩЖ удаляется, соответствует истинной иммунологической ремиссии [В.Ф.].

Антитела, блокирующие щитовидную железу (TВAb)

TBAb в ряд случаев могут определяться при атрофическом тиреоидите и очень редко при гипотиреозе в исходе гипертрофической формы АИТ. По данным разных авторов распространенность TBAb при атрофической форме АИТ составляет 10 — 75%, а при гипертрофическом АИТ — 0 — 20% [40, 41]. Высокий уровень TBAb описан у женщин, у детей которых диагностировался транзиторный неонатальный гипотиреоз [42]. Трансплацентарный перенос TBAb, приведший к транзиторному неонатальному гипотиреозу был впервые описан Matsuura N., et al. [43] у двух детей, у матери которых был гипотиреоз в исходе АИТ. После этого достаточно давнего описания, в литературе можно найти еще несколько подобных сообщений. Во всех случаях после исчезновения антител из крови новорожденного эутиреоз восстанавливался. Предположительное время полужизни TBAb в организме новорожденного составляет от 1 — 2 недель до 1 — 2 месяцев [44]. В недавнее исследование, посвященное скринингу врожденного гипотиреоза, проведенное в Северной Америке, было включено 788 новорожденных (из популяции в 1614 тысяч), у которых при скрининге был диагностирован врожденный гипотиреоз [45]. При помощи радиорецепторного анализа у всех новорожденных исследовался уровень АТ-рТТГ. В результате было показано, что распространенность неонатального гипотиреоза, индуцированного материнскими TBII составила около 2% всех случаев врожденного гипотиреоза или 1 случай на 180 тысяч родов.

Для эффективного предотвращения неонатального транзиторного гипотиреоза у женщин с гипотиреозом в исходе атрофической формы АИТ во время беременности целесообразна оценка уровня АТ-рТТГ. В исследовании, в которое были включены более 100 тысяч женщин с АИТ и их детей [46], было показано, что риск неонатального транзиторного гипотиреоза строго ассоциирован с высоким уровнем TBII (более 300 Ед/л по результатам коммерческих радиорецепторных наборов).

[вверх] [к оглавлению]

РЕЗЮМЕ

Определение уровня АТ-ТГ и АТ-ТПО является широко используемым методом диагностики аутоиммунных заболеваний ЩЖ, поскольку они выявляются в крови у большинства пациентов с этой патологией. Тем не менее, одного только обнаружения повышения уровня этих антител не достаточно для постановки диагноза аутоиммунного заболевания, поскольку нередко этот феномен определяется и у здоровых людей и у пациентов с неаутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Для корректной постановки диагноза необходимо комплексное обследование, подразумевающее определение уровня ТТГ и УЗИ ЩЖ. Определение уровня АТ-ТПО у беременных женщин позволяет выделить группу риска по развитию послеродового тиреоидита, риск которого у носительниц этих антител достигает 50%. Определение уровня АТ-ТГ необходимо у пациентов наблюдающихся после аблативной терапии по поводу высокодифференцированного рака ЩЖ, поскольку эти антитела могут исказить результаты определения уровня тиреоглобулина, который является основным маркером рецидива заболевания. В связи с этим определение уровня АТ-ТГ у таких пациентов всегда рекомендуется проводить параллельно определению уровня тиреоглобулина. Исследование уровня АТ-ТПО для диагностики аутоиммунных заболевания ЩЖ всегда более информативно по сравнению с определением уровня АТ-ТГ.

АТ-рТТГ могут быть полезны в рамках комплексной дифференциальной диагностики болезни Грейвса и таких заболеваний как функциональная автономия ЩЖ, деструктивные тиреоидиты, а также при изолированной эндокринной офтальмопатии. Определение уровня АТ-рТТГ в конце курса тиреостатической терапии позволяет прогнозировать рецидив и ремиссию заболевания, но для индивидуального прогноза ценность этого исследования значительно ниже, чем в группе пациентов (в научных исследованиях). Определение уровня АТ-рТТГ у беременных женщин с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ позволяет прогнозировать риск развития неонатального гипер- и гипотиреоза, которые встречаются весьма редко.

Список литературы

Mariotti S., Pinchera A. In Greer M.A., Ed. The thyroid gland. — Raven Press Ltd, New York — 1990 — P. 147 — 152.

Volpe R. Autoimmune thyroiditis. in Werner and Ingbar's The thyroid. — Lippincott Company, Philadelphia — 1991 — P. 921 — 924.

Характеристики

Список файлов реферата