10127 (600346), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Механизм действия кортексина связан с его метаболической активностью: он, свободно преодолевая гематоэнцефалический барьер, регулирует соотношение тормозных и возбуждающих нейромедиаторов, уровень серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое влияние, обладает антиоксидантной активностью, нормализует глутамат-кальциевые каскады, замедляет процессы апоптоза.

Кортексин можно назвать препаратом информационно-метаболической терапии: разовая доза составляет всего 10 мг, доза после проведения курса лечения не превышает 0,2 г. Его введение в организм служит сигналом для активизации организмом собственных восстановительных механизмов.

2. Концепция нейротрофического терапевтического эффекта Церебролизина

Как уже было сказано выше, современный этап изучения терапевтических эффектов Церебролизина рассматривает основные механизмы его нейротрофической и нейропротективной активности. Поэтому для лучшего понимания молекулярно-биохимических основ терапевтического действия препарата, необходимо ознакомиться с важнейшей группой нейропептидов - нейротрофическими ростовыми факторами (НРФ).

Начиная с 70-х годов ХХ столетия, открытие и продолжающиеся интенсивные исследования нейротрофических ростовых факторов побудили к развитию новой стратегии "пептидергической", или "нейротрофной" терапии сосудистых и дегенеративных патологий мозга. Нейротрофические ростовые факторы (НРФ) относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом мозге нейротрофическим ростовым факторам принадлежит особая роль в защите и репарации нейрональных структур при ишемических и травматических повреждениях.

Действие ростовых и нейротрофических факторов заключается в модуляции биологических процессов, осуществляемых на различных уровнях; в общем виде это влияние состоит в регуляции экспрессии генов функционально значимых белков, рецепторов, медиаторов и, соответственно, включении и/или выключении альтернативных регуляторных звеньев (систем). Структурно нейротрофические и ростовые факторы представлены полипептидами в несколько десятков (до 100-150) аминокислотных остатков, организованных в одно - или двухдоменные формы. Реализация активности любого фактора происходит при взаимодействии с рецептором.

Структура рецептора обычно включает два основных компонента: лиганд-связывающий и эффекторный домены. Лиганд-связывающий домен определяет специфичность лиганда. Эффекторный домен инициирует начало биологического ответа после связывания лиганда.

Димерные рецепторные комплексы активируют индивидуальные сигнальные пути, начинающихся реакцией фосфорилирования и завершающихся различными типами биологического ответа, таких как пролиферация и апоптоз.

Ни по химическим признакам, ни по характеру биологической активности нет четких градаций между РОСТОВЫМИ и НЕЙРОТРОФИЧЕСКИМИ факторами. Однако анализ современных экспериментальных данных позволяет провести условное разделение:

1. Нейротрофические факторы - Фактор роста нервов (NGF), Нейротрофический фактор мозга (BDNF), Нейротрофины - 3 и 4/5 (NT-3, - 4/5), Глиальный и Цилиарный нейротрофические факторы (GDNF и CNTF). Контролируют дифференцировку, рост и сохранение клеток преимущественно центральной и периферической нервной систем. Для них характерен транспорт зрелых молекул по аксону или локальный синтез в прилегающих клетках.

2. Ростовые факторы – Эпидермальный ростовой фактор (EGF), Инсулиноподобный ростовой фактор (IGF), Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), Трансформирующий ростовой фактор (TGF), Фактор некроза опухоли (TNF) Участвуют в регуляции роста, дифференцировки, локомоции и сократимости клеток большинства тканей на периферии, включая клетки крови. По типу запускаемых сигнальных реакций ростовые факторы характеризуются в большинстве случаев как митогены, т.е. промотеры активности ядерного аппарата клетки. Ростовым факторам в большей мере присущ эндокринный принцип влияния на ткани и потому изначальное наименование отдельных факторов может не соответствовать профилю их действия.

Рассмотрим химический состав и биологическую роль наиболее важных для развития и функционирования ЦНС нейротрофических и ростовых факторов

3. Подсемейство нейротрофических факторов

3.1 Фактор роста нервов (ngf)

NGF был открыт и впервые исследован в 1951 году (Levi-Montalchini). Позднее фактор был идентифицирован в других тканях и у других видов, включая человека. В 1986 году Леви-Монтальчини получила совместно с С. Коэном Нобелевскую премию за работы по исследованию NGF.

Структура. Химические аспекты. NGF содержит 118 аминокислотных остатков, структурированных в две полипептидные цепи, с МВ 13 кД каждая:

NH2-ser-ser-thr-his-pro-val-phe-his-met-gly [10] -

glu-phe-ser-val-cys-asp-ser-val-ser-val [20] -

trp-val-gly-asp-lys-thr-thr-ala-thr-asn [30] -

ile-lys-gly-lys-glu-val-thr-val-leu-ala [40] -

glu-val-asn-ile-asn-asn-ser-val-phe-arg [50] -

gln-tyr-phe-phe-glu-thr-lys-cys-arg-ala [60] -

ser-asn-pro-val-val-ser-gly-cys-arg-gly [70] -

ile-asp-ser-lys-his-trp-asn-ser-tyr [80] -

cys-thr-thr-thr-his-thr-phe-val-lys-leu [90] -

thr-thr-asp-glu-lys-gln-ala-ala-trp-arg [100] -

phe-ile-arg-ile-asn-thr-ala-cys-val-cys [110] -

val-leu-ser-arg-lys-ala-thr-arg-COOH (118)

Последовательности Cys [15] -Cys [81], Cys [58] -Cys [112], Cys [68] -Cys [110] соединены S-S-мостиками.

Общая характеристика. Многие ненейрональные клетки, включая эпителиальные клетки, фибробласты, лимфоциты и макрофаги, синтезируют NGF. Фактор обнаруживается в клетках нервной, иммунной и эндокринной систем, что указывает на его обширную роль в регуляции гомеостаза. В ЦНС высокая концентрация NGF выявляется в крупноклеточных холинергических нейронах преимущественно базальных структур переднего мозга (гиппокамп, неокортекс, обонятельная луковица). Выявлена защитная роль NGF в отношении симпатических сенсорных и холинергических нейронов.

Фактор стимулирует дифференцировку клеток и поддерживает их жизнеспособность в симпатических и сенсорных структурах на периферии и в холинэргических участках ЦНС, в основном в базальном переднем мозге и в полосатом теле. NGF стимулирует синтез ферментов, вовлеченных в метаболизм катехоламинов и нейрон-специфических пептидов, таких как вещество Р, соматостатин и холецистокинин. Эта регуляторная функция NGF осуществляется не только в период нейрональной дифференцировки, но также является важным звеном поддержания нейрональной активности взрослых организмов.

3.1.1 Нейротрофический фактор мозга (bdnf)

Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа, структурно сходен с NGF; идентичность аминокислотной последовательности BDNF у свиньи и крысы свидетельствует о видовой консервативности фактора.

Общая характеристика. Подобно другим нейротрофинам, BDNF участвует в развитии и сохранении нейрональных клеток мозга, включая сенсорные нейроны, допаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки. В мозге мРНК BDNF и сам полипептид идентифицированы в гиппокампе, амигдале, таламусе, пирамидных клетках неокортекса, в мозжечке. BDNF координирует развитие дорзальных и вентральных участков нейрональной структуры. В целом, распространение BDNF в нейроструктурах значительно большее, чем для NGF. BDNF и его мРНК обнаружены в плаценте и в периферических ганглиях.

Баланс глутаматергической и ГАМК-ергической систем контролирует уровень экспрессии BDNF. Блокада глутаматергического звена и/или стимуляция ГАМК ведет к быстрому снижению уровня мРНК BDNF. BDNF модулирует постсинаптическое торможение ГАМК-ергической нейротрансмиссии.

С помощью рекомбинантного BDNF человека (rh BDNF) доказано существование ретроградного аксонального транспорта фактора в неокортексе и лимбической коре крыс. Ретроградный транспорт BDNF был идентифицирован в коре переднего мозга, латеральном гипоталамусе, структурах locus coeruleus в и других отделах мозга (Sobreviela T. et al, 1996).

3.1.2 Нейротрофин-3 (nt-3)

Химическая характеристика. NT-3 образуется из макромолекулярного предшественника и является полипептидом, включающим 119 аминокислотных остатков. Его структура на 50% соответствует гомологии NGF и BDNF. Полипептидная цепь NT-3 содержит 6 остатков цистеина, образуя три дисульфидных мостика, совершенно соответствующих структуре NGF.

Общая характеристика. NT-3 обладает активностью, характерной для остальных членов семейства нейротрофинов. Он стимулирует развитие и жизнеспособность нейрональной популяции, промотирует дифференцировку клеток. Кроме того, NT-3 модулирует функцию проприоцептивных афферентных нейронов, передающих информацию от периферических мышечных волокон к мотонейронам.

В период развития мозга NT-3 экспрессируется в больших количествах, чем NGF и BDNF; у взрослых крыс высокая концентрация NT-3 выявлена в структурах гиппокампа и мозжечка. Наряду с NGF нейротрофин-3 участвует в эмбриональном и постнатальном развитии симпатических нейронов. Нейтрализация активности факторов специфическими антителами ведет к апоптозу этих клеток.

Помимо участия в постнатальном развитии нервных клеток, NT-3 способствует регуляции трансмиттерных функций и жизнеспособности нейронов взрослого мозга. NT-3 увеличивает выживаемость допаминергических нейронов мезэнцефалона и предотвращает дегенерацию норадренергических клеток Locus ceruleus.

Развитие мышечной дегенерации связывается с недостаточной экспрессией мРНК NT-3. Способность NT-3 промотировать репарацию поврежденных клеток может иметь терапевтическое приложение.

Функции NT-3 реализуются при участии рецепторов протеинкиназы типа Trk-C.

3.1.3 Нейротрофин-4/5 (nt-4/5)

Химическая и общая характеристики. Именуемый как Нейротрофин-4/5 (NT-4/5), или NF-5, представляет собой димерный полипептид с общей массой 28 кДа. Экспрессируется во многих тканях и в большинстве регионов мозга.

Фактор промотирует выживание и дифференцировку нейронов различных популяций, включая спинальные нейроны, базальные холинергические нейроны переднего мозга, нейроны гиппокампа и гранулярные клетки мозжечка. В эмбриональном мозге NT-4/5 обнаруживается в небольших количествах основных отделов ствола мозга, достигая наибольших значений к 40 дню развития (Katoh-Semba et al. 2003).

Наряду с BDNF, NT-4/5 ускоряет образование дендритов в пирамидных клетках коры за счет аутокринного механизма (Wirth et al. 2003). Подобно другим нейротрофинам, NT-4/5 влияет на активность норадренергических структур в Locus coeruleus, а также допамин-, ГАМК-, и серотонинергические нейроны в черной субстанции. Недостаточная экспрессия NT-4/5 ведет к незначительной гибели сенсорных нейронов мышей, указывая на ограниченную роль фактора в нейропротекции развивающихся и зрелых клеток. Подобно BDNF, NT-4/5 специфически взаимодействует с Trk-В рецепторами.

3.1.4 Глиальный нейротрофический фактор (gdnf)

Химическая структура и общая характеристика.

Гликозилированный гомодимер с МВ 33-45 кДа. Образуется в результате процессинга 135 - членного предшественника. Структурно сходен с нейротрофинами, имеющими цистеиновые мостики, и представителями семейства TNF-beta.

Впервые выделен в 1993 году из допаминергических нейронов глиальных клеток среднего мозга крысы (Lin et al. 1993). Распространен практически во всех больших регионах ЦНС и в спинном мозге. GDNF рассматривается как аутокринный регулятор нейромышечной активности; влияет на рост аксонов, экспрессию генов нейрональной регенерации и поддерживает фенотип мотонейронов при возрастной патологии ЦНС.

Фактор способствует сохранению различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы, включая допаминергические нейроны среднего мозга, клеток Пуркинье, нейронов зрительной системы, мотонейронов ганглиев дорзальных рогов спинного мозга.

3.2 Подсемейство ростовых факторов

3.2.1 Инсулиноподобный ростовой фактор (igf-i)

Известен также как Соматомедин С. Синтезируется в печени и секретируется под влиянием гипофизарного гормона роста. Экспрессия IGF-I в других органах зависит от вида ткани и стимулирующего стимула.

IGF-I обладает митогенной активностью для фибробластов, остеобластов, фетальных клеток мозга, глиальных клеток, гладкомышечных клеток. Продуцируется некоторыми опухолями человека. IGF-I присутствует в качестве основной формы в мозге и экспрессируется в нервной ткани в период развития, присутствуя в наивысших концентрациях в зрительном тракте, таламусе и мозжечке. Рецептор IGF-I присутствует в высоких концентрациях во всех отделах развивающейся нервной ткани.

IGF-I исполняет роль аутокринного или паракринного агента пролиферации нейрональных и глиальных клеток и облегчает их дифференцировку и переживание. Эксперименты показывают, что в период развития IGF-I защищает моторные нейроны от клеточной гибели в условиях повреждения и способствует регенерации аксонов. У взрослых животных инъекции IGF-I промотируют спроутинг нервных окончаний и увеличивают размеры нейромускулярных контактов.

Эти данные указывают на возможное применение IGF-I в терапии неврологических заболеваний, включая латеральный амиотрофический склероз и периферические невропатии (Landreth et al. 1999). IGF-I рассматривается как полипептидный гормон, потенциальный нейропротектор в терапии инсульта и других форм нейрональных расстройств. Относительно крупные размеры молекулы делают затруднительным прямое использование фактора в клинике; апробируются формы интраназального введения IGF-I.

3.2.2 Трансформирующий ростовой фактор-альфа (tgf-alpha)

Структура. Общая характеристика. Секретируемый полипептид с МВ 5,5 кДа, включающий 50 аминокислотных остатков; структурно на 30% повторяет гомологию EGF и содержит шесть цистеиновых остатков. TGF-alpha экспрессируется в моноцитах, кератиноцитах, во многих опухолях, а также в плаценте, в почках, гипофизе.

Синтез Ростового фактора фибробластов (FGF) в астроцитах гипоталамуса регулируется TGF-alpha при участии эстрогена (Galbiati et al. 2002). мРНК TGF-alpha детектирована на всех стадиях развития ЦНС, что указывает на его аутокринно-/паракринную функцию в контроле дифференцировки и роста фетального и неонатального мозга. Участвует в астроглиозе после экспериментального повреждения мозга и во время нейродегенерации.

TGF-α препятствует апоптозу клеток мозга. Колотая травма коры мозга сопровождается повышенной экспрессией TGF-alpha, которая вызывает гипертрофию астроцитов; в репаративном механизме, развивающемся вокруг зоны повреждения, участвуют также глиальный кислый белок и интерлейкин-6 (Isono et al. 2003).

3.3 Молекулярно-биохимические аспекты механизма действия церебролизина

Сложный химический состав природного концентрата Церебролизина и его мультимодальное действие на нервную систему не позволяет рассматривать препарат как аналог какого-либо одного нейротрофического ростового фактора. Это своеобразный "терапевтический коктейль", в который входят различные биологически активные нейропептиды. Благодаря уникальному природному набору активных субстанций, Церебролизин (ЦР) воздействует на различные "мишени" нейрональных структур и, соответственно, корригирует различные звенья патологического процесса в мозге. В результате сложного взаимодействия комплекса факторов, входящих в состав препарата, с нейрональными структурами может быть достигнута нейротрофическая стимуляция различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы.

В многочисленных экспериментальных исследованиях было установлено, что ЦР повышает сниженный при различных деменциальных патологиях уровень экспрессии гена BBB GLUT-1. Поскольку соответствующий данному гену белок выполняет функцию транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер, введение препарата способствует улучшению церебрального метаболизма глюкозы.

Характеристики

Список файлов курсовой работы