94481 (598031), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Система «гуанилатциклаза - цГМФ». Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и оксидантные системы мембран. Так реализуют свои эффекты натрийуретический гормон предсердий - атриопептид, тканевой гормон сосудистой стенки. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращений гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ.
4.3 Система «фосфолипаза С - ииозитолтрифосфат». Гормон-рецепторный комплекс с участием регуляторного белка G ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфолипидов мембраны с образованием двух вторичных посредников - инозитолфосфата и диацилглицерола. Ииозитолтрифосфат вызывает выход ионизированного кальция из внутриклеточных депо. Последний, связываясь с белком кальмодулином, обеспечивает активацию протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных структурных белков и ферментов. Диацилглицерол также активирует и завершает процесс фосфорилирования других белков, одновременно реализуя и второй путь гормонального эффекта: через образование арахидоновой кислоты, являющейся источником мощных по метаболическим и физиологическим эффектам веществ - простагландинов и лейкотриенов.
Через рассмотренные системы вторичных посредников реализуются эффекты адреналина, вазопрессина, ангиотензина-П, соматостатина, окситоцина и некоторых других гормонов.
4.4. Система «кальций - кальмодулин». Ионизированный кальций поступает в клетку после образования гормон-рецепторного комплекса либо из внеклеточной среды за счет активирования медленных кальциевых каналов (например, в миокарде), либо из внутриклеточных депо под влиянием вышеописанных внутриклеточных процессов. В цитоплазме немышечных клеток кальций связывается со специальным белком - кальмодулином, а в мышечных клетках роль кальмодулина выполняет тропонин С. Связанный с кальцием кальмодулин активирует многочисленные протеинкиназы, обеспечивающие фосфорилирование белков. Кратковременное увеличение в клетке количества кальция и его связывание с кальмодулином является стимулом для многочисленных физиологических процессов - сокращения мышц, секреции гормонов и выделения медиаторов, синтеза ДНК, изменения подвижности клеток, активности ферментов, транспорта веществ через мембраны. У стероидных гормонов мембранный рецептор обеспечивает специфическое узнавание гормона и его перенос в клетку. В цитоплазме имеется особый цитоплазматический белок-рецептор, с которым связывается гормон. Эта связь с рецепторным белком необходима для поступления стероидного гормона в ядро, где происходит его взаимодействие с третьим ядерным рецептором, связывание комплекса «гормон - ядерный рецептор» с хроматиновым акцептором, специфическим кислым белком и ДНК, что влечет за собой активацию транскрипции мРНК, синтез транспортных и рибосомальных РНК, транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцию мРНК с синтезом белков и ферментов в рибосомах. Все эти явления требуют длительного присутствия гормон-рецепторного комплекса в ядре. Однако эффекты стероидных гормонов проявляются не только через несколько часов, часть из них возникает быстро, в течение нескольких минут. Это такие эффекты, как повышение проницаемости мембран, усиление транспорта глюкозы и аминокислот, освобождение лизосомальных ферментов, сдвиги энергетики митохондрий и, кроме того, увеличение цАМФ и ионизированного кальция. Таким образом, вполне обоснован взгляд, приверженцы которого считают, что мембранный рецептор стероидных гормонов не только выполняет функцию «узнавания» молекулы гормона, но и, подобно рецепторам пептидных гормонов, активирует систему вторичных посредников в клетке.
Пептидные гормоны также обладают способностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот эффект может быть реализован не только с поверхности клетки за счет вторичных посредников, но и путем поступления гормонов внутрь клетки за счет интернетизации гормон-рецепторного комплекса (благодаря эндоцитозу).
Феномен интернализации гормон-рецепторных комплексов и уменьшения тем самым количества рецепторов к гормону на мембране клетки позволяет понять механизм снижения чувствительности эффектора при избыточном количестве гормональных молекул, или феномен десенситизации эффектора. Это явление, по сути, является отрицательной обратной регуляторной связью на уровне эффектора. Противоположное явление - сенситизация, или повышение чувствительности к гормонам, может быть обусловлено увеличением числа свободных рецепторных мест на мембране как за счет падения интернализации, так и в результате «всплывания» активных связывающих участков рецепторов. Таким образом, гормоны передают клетке информационные сигналы, а сама клетка способна регулировать степень восприятия гормонального контроля.
5. Трансдукция гормонального сигнала в биологический ответ. Различают 5 видов действия гормонов на ткани-мишени: метаболическое, морфогенетическое, кинетическое, корригирующее, реактогенное.
Метаболическое действие. Сдвиги метаболизма, вызываемые гормонами, лежат в основе изменения функции клеток, ткани и органа. Морфогенетическое действие - влияние гормонов на процессы формообразования, дифференцировки и роста структурных элементов. Примерами могут служить влияние соматотропина на рост тела и внутренних органов, влияние половых гормонов на развитие вторичных половых признаков. Кинетическое действие - способность гормонов запускать деятельность эффектора, включать реализацию определенной функции. Например, окситоцин вызывает сокращение мускулатуры матки, адреналин запускает механизм распада гликогена в печени и выход глюкозы в кровь, вызопрессин включает механизм обратного всасывания воды в собирательных трубочках нефронов. Корригирующее действие - изменение деятельности органов или процессов, которые происходят и в отсутствие гормона. Примерами корригирующего действия гормонов являются влияние адреналина на частоту сердечных сокращений, активация окислительных процессов тироксином, уменьшение обратного всасывания ионов калия в почках под влиянием альдостерона. Разновидностью корригирующего действия является нормализующий эффект гормонов, когда их влияние направлено на восстановление измененного или даже нарушенного процесса. Например, при исходном превалировании анаболитических процессов белкового обмена глюкокортикоиды вызывают катаболический эффект, но если исходно преобладает распад белков, глюкокортикоиды стимулируют их синтез. Реактогенпое действие - способность гормона менять реактивность ткани к действию того же гормона, других гормонов или медиаторов нервных импульсов. Так, например, тиреоидные гормоны усиливают эффекты катехоламинов, кальций-регулирующие гормоны снижают чувствительность дистальных отделов нефрона к действию вазопрессина. Разновидностью реактогенного действия гормонов является пермиссивное действие, предполагающее способность одного гормона давать возможность реализоваться эффекту другого гормона. Так, например, глюкокортикоиды обладают пермиссивным действием по отношению к катехоламинам (для реализации эффектов адреналина необходимо присутствие малых количеств кортизола); инсулин обладает пермиссивным действием по отношению к соматотропину и т.д.
6. Гашение гормонального сигнала. Данный механизм действует с целью нормализации гормонального сигнала (при его задержке возникет опасность избыточного напряжения многих функций). Существуют многочисленные механизмы гашения гормонального сигнала. Прежде всего, это уменьшение биосинтетической и секреторной активности самих гормон-продуцирующих клеток. Наряду с этим происходит разрушение (катаболизм) части выделенных гормонов. В результате значительная доля гормонов исчезает из крови после того, как они высвободились из гранул. Ферменты печени инактивируют гормоны путем дезаминирования и метилирования. В процессе инактивации как гормоны, так и продукты их катаболизма канъюгируются в печени с глюкуроновой и серной кислотами, что увеличивает их водорастворимость и облегчает последующее выделение через почки.
Часть свободных и конъюгированных гормонов поступает в желчь и выводится из организма через кишечник. Гашению гормонального сигнала способствует описанная выше десенситизация тканей при длительно повышенном уровне гормона в крови. В ряде случаев образуются антитела к гормонам и другие ингибиторы, тормозящие биологический эффект.
Снижение активности гормонального сигнала достигается и в результате секреции контррегуляторных гормонов, т.е. гормонов противоположного действия. Например, избыток инсулина вызывает гипогликемию, которая, в свою очередь, индуцирует секрецию контринсулярных гормонов. Еще одним важным физиологическим механизмом гашения гормонального сигнала является торможение секреции по принципу обратной связи.
Современное учение о регуляторных пептидах
Регуляторные пептиды - биологически активные вещества, синтезируемые различными по происхождению клетками организма и участвующие в регуляции различных функций. Среди них выделяют нейропептиды, которые секретируются нервными клетками и участвуют в осуществлении функций нервной системы. Помимо этого, они обнаружены и за пределами ЦНС в ряде эндокринных желез, а также в других органах и тканях.
В онтогенезе регуляторные пептиды появились значительно раньше «классических» гормонов, т.е. до обособления специализированных эндокринных желез. Это позволяет считать, что в геноме запрограммировано раздельное образование названных групп веществ, а следовательно они являются самостоятельными.
Источниками регуляторных пептидов служат одиночные гормон-продуцирующие клетки, образующие иногда небольшие скопления. Эти клетки рассматривают как начальную форму эндокринных образований. К ним относятся нейросекреторные клетки гипоталамуса, нейроэндокринные (хромаффинные) клетки надпочечников и параганглиев, клетки слизистой оболочки гастро-интестинальной системы, пинеалоциты эпифиза. Установлено, что эти клетки способны декарбоксилировать ароматические кислоты-предшественники нейроаминов, что позволило объединить их в единую систему (Pearse, 1976), получившую название «APUD-система» (по первым буквам английсикх слов Amine Precursor Uptake and Decarboxylating system - система захвата и декарбоксилирования предшественников аминов). Большое число пептидов (вазоактивный интестинальный пептид - ВИП, холецистокинин, гастрин, глюкагон) первоначально было обнаружено в секреторных элементах гастро-интестинального тракта. Другие (субстанция Р, нейротензин, энкефалины, соматостатин) были первоначально найдены в нервной ткани. Следует отметить, что в гастро-интестинальном тракте некоторые пептиды (гастрин, холецистокинин, ВИП и некоторые другие) присутствуют и в нервах, а также и в эндокринных клетках.
Существование этой нейродиффузной эндокринной системы объясняют миграцией клеток из единого источника - нервного гребешка; они включаются в ЦНС и в ткани различных органов, где превращаются в ЦНС-подобные кетки, секретирующие нейроамины (нейромедиаторы) и пептидные гормоны. Это объясняет присутствие нейропептидов в кишечнике и поджелудочной железе, клеток Кульчицкого в бронхах, а также делает понятным возникновение гормонально-активных опухолей легких, кишечника, поджелудочной железы. Апудоциты встречаются также в почках, сердце, лимфатических узлах, костном мозге, эпифизе, плаценте.
Основные группы регуляторных пептидов (по Krieger)
Наиболее распространенной является классификация регуляторных пептидов, включающая следующие группы:
гипоталамические рилизинг-гормоны;
нейрогипофизарные гормоны;
пептиды гипофиза (АКТГ, МСГ, СТГ, ТТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ, (3-эндорфин, липотропины);
гастро-интестинальные пептиды;
другие пептиды (ангиотензин, кальцитонин, нейропептид V).
Для ряда пептидов установлены локализация содержащих и клеток и распределение волокон. Описано несколько пептидергических систем мозга, которые разделяют на два основных вида.
Длинные проекционные системы, волокна которых достигают отдаленных областей мозга. Например, тела нейронов семейства проопиомеланокортина расположены в аркуатном ядре гипоталамуса, а их волокна достигают миндалины и околоводопроводного серого вещества среднего мозга.
Короткие проекционные системы: тела нейронов расположены нередко во многих областях мозга и имеют локальное распределение отростков (субстанция Р, энкефалины, холецистокинин, соматостатин).
Многие пептиды присутствуют в периферических нервах. Например, субстанция Р, ВИП, энкефалины, холецистокинин, соматостатин обнаружены в блуждающем, чревном и седалищном нервах. Мозговое вещество надпочечников содержит большое количество препроэнкефалина А (метэнкефалина).
Показано существование нейропептидов и нейротрансмиттеров в одном и том же нейроне: серотонин обнаружен в нейронах продолговатого мозга вместе с веществом Р, допамин вместе с холецистокинином - в нейронах среднего мозга, ацетилхолин и ВИП - в вегетативных ганглиях. О функциональном значении этого сосуществования позволяют судить следующие факторы. Под влиянием ВИП в физиологических концентрациях происходит выраженное увеличение чувствительности к ацетилхолину мускариновых рецепторов в подчелюстной железе котов, а антисыворотка к ВИП частично блокирует вазодилатацию, вызванную стимуляцией парасимпатических нервов.
Синтез регуляторных пептидов.
Характерной особенностью синтеза пептидов является их образование путем фрагментации крупной молекулы-предшественника, т.е. в результате так называемого посттрансляционного протеолитического расщепления - процессинга. Синтез предшественника происходит в рибосомах, что подтверждается наличием матричной РНК, кодирующей пептид, а посттрансляционные энзимные модификации с выделением активных пептидов - в аппарате Гольджи. Эти пептиды достигают нервных окончаний благодаря аксональному транспорту.
Активные пептиды, происходящие из одного предшественника, образуют его семейство. Описаны следующие семейства пептидов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
