Диссертация (1335897), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Главными физиологическимифункциями АФК являются: а) окисление различных поврежденных молекулс целью их дальнейшей утилизации, б) синтез молекул мессенджерного типа,например,эйкозаноидовприсвободнорадикальномокисленииполиненасыщенных жирных кислоти жирных кислотфосфолипидов и в)участие в редокс-сигнализации и внутриклеточной системе передачивнешнего сигнала к клеточному ядру с последующим синтезом белков[34,131].Важнейшим следствием инициации редокс-сигнализации является активацияфакторовтранскрипции:транскрипционногофактораNF-κB27(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells), транскрипционногофактора АР-1 (activatorprotein 1) и гипоксия-индуцибельных факторов(hypoxia-induciblefactor — HIF)HIF-1a и HIF-3a, индуцирующих защитныебелки, среди которых - ферменты антиоксидантной защиты, белки семействаHSP (heatshockproteins– белки теплового шока), Fe-регулируюшие белки,ферменты репарации, пероксиредоксины, белки-эффекторы – NOсинтазы,КАТФ-каналов и К/Са-каналов митохондрий и сарколеммы кардиомиоцитов[34,130,131,132,135].
Этапы этого процесса представлены на рисунке №2.Red-ox signalingРецепторCross-talkРецепторПротеинтирозинкиназаКиназныекаскадыФизиол.ответи резистентностьКаспазныекаскадыФакторытранскрипцииNFkB, AP-1, HIFСинтез специф. истресс-белковHSP, HОx,антиоксидантныеферментыядроЭкспрессиягеновРисунок №2.Таким образом, в результате запуска редокс-сигнализации и происходитАФК- индуцированная активация ядерных факторов транскрипции, которые,как правило находятся в неактивном состоянии. Наиболее значимымисчитаются NFkB, AP-1, HIF.NFkB(ядерный фактор kB) - носит важную роль в защите клеток отпатологических факторов различной природы. Этот фактор, активируясь,запускаетэкспрессиюбольшогочислагенов,осуществляющихрезистентность клеток к стрессорным воздействиям и контроль процессов28клеточного иммунитета[132].
Фактор транскрипции АР-1 играет основнуюроль в регуляции активности значительного количества генов, которыеучаствуют в воспалении и иммунном ответе. НIF (гипоксия-индуцибельныйфактор)считаетсяведущимтранскрипционнымрегуляторомгеновмлекопитающих, ответственных за реакцию на недостаток кислорода.Комплекс НIFпредставляет собой димер, состоящий из одной альфасубъединицы и одной бета-субъединицы.
HIF-α существует в виде множестваизоформ: HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α.HIF-1α иHIF-2α вызывают синтез одних итех же белков. На сегодня известно более 90 белков, индуцируемых HIF-1α,участвующих в регуляции энергетического обмена, обмена железа и геммсодержащих белков, поддержания антиоксидантной системы (КАТ, СОД, ГП,белки теплового шока), ангиогенеза (VЕGF), ингибировании апоптоза(ингибиторы Bcl-2, активатор Bax)[34,108,121131,132].Кроме того, результатом поступления АФК-сигналаявляется активацияряда неспецифических молекул: ферментов антиоксидантной защиты,железосвязывающих белков, белков срочного ответа (белки теплового шока)семейства HSP. Белки теплового шока известны своей способностьюсвязываться с денатурированными белками и пептидами, а также с вновьсинтезированными белками и придавать им функциональную конформацию.Этот процесс происходит постоянно в клетках живых систем, как внормальных условиях, так и при стрессе и адаптации.
Полагается, что такоесвойствобелковтепловогошокаспособствуетформированиюадаптационного следа и повышению резистентности клеток[42,112].Также описана роль гемоксигеназы (HOx) в осуществлении защитнойреакции клетки на воздействие повреждающих агентов. Основной задачейНОх является поддержание физиологического уровня гемма в клетке.Существует три изоформы белка – НОх-1, НОх-2, НОх-3. Непосредственносама гемоксигеназа, а также ее продукты обладают вазодилятирующим,29антиоксидантным свойством.
Кроме того, известна опосредованная рольНОхв ингибировании воспалительного процесса[42,135].В результате, клетки насыщаются протекторными молекулами, причемзащита,сформированная эндогенно, эффективней внешней при экзогенныхдобавках [131].Одним из важнейших механизмов адаптации является перекрестнаяадаптация. То есть, адаптируя организм к одному виду сигнала (ИГГТ),можно индуцировать синтез многих защитных белков, характерных длядругого вида сигнала (ишемия, физическая нагрузка, стресс и др.) Этосвязано с тем, что компенсация прямого или опосредованного АФК-сигналаидет по одним и тем же путям внутриклеточной сигнализации[131].Описанные экспериментально полученные факты, во многом, объясняютпозитивные клинические эффекты адаптации пациентов к интервальнойгипоксии/гипероксии.3.2.
Баланс между прооксидантной системой и антиоксидантной системы.Важным вопросом, на который необходимо ответить -насколько усилениеАФК-сигнала, в процессе адаптации к ИГГТ, безопасно.иливнутреннийповреждающийфактор,Любой внешнийвызывающийповышеннуюпродукцию АФК, сопровождается ответом антиоксидантной системы.Основными компонентами антиоксидантной защиты являются: Ферменты антиоксидантной защиты (СОД, ГП) Эндогенныенизкомолекулярныеантиоксиданты,каротиноиды,антиоксидантылипоевая(фенольныекислота,N-ацетилцистеин, мелатонин, витамины А, С, Е, серосодержащиесоединения)30 Экзогенные антиоксиданты (витамины С, Е, А, Р и ихпредшественники, аскорбиновая кислота, α-токоферол, β-каротин,флавоноиды,рутин,атакжеионы,входящиевсоставантиоксидантных ферментов, например, селен) [8]Ферментыантиоксидантнойсоединенияпредназначенызащиты,эндогенныенейтрализоватьнизкомолекулярныеизбыточноеобразованиесвободных радикалов.
СОД катализирует дисмутацию супероксидногоанион-радикала O2• в кислород и пероксид водорода, каталаза принимаетучастиевнейтрализацииосуществляютудалениенизкомолекулярныеспособностиперекисиорганическихкомпонентынейтрализоватьводорода,глутатионпероксидазыперекисей.антиоксидантнойсвободныерадикалы,Эндогенныезащитыпомимостабилизируютактивность СОД, ГП при избыточной продукции АФК, способной нарушитьработу СОД, ГП. Слаженная работа этих компонентов контролирует уровеньобразования свободных радикалов. В этом случае говорят о равновесномуровне соотношения прооксидантов и антиоксидантов[8,42,131]. Такимобразом, наличие баланса между прооксидантами и антиоксидантами,препятствует повреждающему действию АФК.Ответ клетки на АФК-сигналреализуется несколькими путями и зависит от исходного состоянияорганизма и интенсивности поступившего сигнала. В любом случаенаблюдается синтез защитных белков, но в итоге может быть достигнутакомпенсация, т.е.
возврат к исходному состоянию равновесия, либодекомпенсация, когда уровня синтезируемых защитных белков недостаточнодля компенсации АФК-сигнала (рисунок №3) [42].31Повышение защитыАФК-сигналКомпенсацияАФК-сигналаДекомпенсация,рост уровня АФКсинтез защитных белковРисунок №3.Если же синтез защитных систем будет своевременно достаточно увеличен(при помощи повышения интенсивности АФК-сигнала), то возможноформирование устойчивости, повышение защиты клетки, к повреждающемувоздействию.
При проведении длительной адаптации может наблюдатьсяпрекращение синтеза защитных белков и возврат их к исходному уровню. Тоесть, на начальной стадии происходит активация синтеза защитных белков сцелью компенсации АФК-сигнала, на более поздней стадии адаптациинаблюдается изменение направления функционирования клетки – синтезновых изоформ структурных и функциональных белков, устойчивых квоздействию внешнего фактора (стадия устойчивой адаптации) [42,131].Считается, что чем более полно происходит нормализация уровня защитныхсистем, тем выше устойчивость клеточных структур к повреждающимфакторам.
Важно отметить, что для реализации защитного эффектанеобходимадозированностьокислительногостресса,воизбежаниеистощения резерва защитных систем и срыва адаптации. Таким образом,интервальность,дозированностьидлительностьвоздействияИГГТ,позволяют вызвать адекватную активацию защитных систем, и достичьстадии устойчивой адаптации.Умеренное повышение кислорода (30-35%) впериод гипероксии ИГГТ, по сравнению с реоксигенацией (21-24%) при32интервальныхгипоксических-нормоксическихтренировках,успешноприменяющийся в практической медицине на протяжении многих лет,позволит усилить интенсивностьАФК-сигнала, для достижения компенсациии формирования резистентности клеток к действию АФК-опосредованныхповреждающих факторов[10,42,131].ЗАКЛЮЧЕНИЕ.Таким образом, интервальные гипоксические-гипероксические тренировкиявляютсяперспективным,доступнымнемедикаментозноговоздействияПрименениеметодикиданнойнаибезопаснымсердечно-сосудистуюспособноповыситьметодомсистему.толерантностькфизическим нагрузкам у пациентов кардиологического профиля, а такжемодифицироватьфакторызаболеваний[80,81,82,83].рискасердечно-сосудистых33ГЛАВА II.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ1. МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ1.1. ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯВ исследование включено 46 пациентов с диагнозом стабильная стенокардиянапряжения II-III ФК, среди которых 18 мужчин и 28 женщин в возрасте от43до83лет,получающиеоптимальнуюмедикаментознуютерапию.Наборпациентов осуществлялся на базе ГП №87 г. Москва в периодс декабря 2011г. по июнь 2014 г. Пациенты были рандомизированы на двегруппы в соотношении 1:1,5. В группу ИГГТ было включено 27пациентов.Амбулаторное обследование было проведено до, после и черезмесяцпослетренировок.Группуплацебо-тренировоксоставили19пациентов, амбулаторное обследование которых было проведено до и послеплацебо-тренировок,имитирующихИГГТ.Обследованиепациентовосуществлялось на базе Клиники кардиологии Первого Московскогогосударственного медицинского университета им.
И. М. Сеченова (директорд.м.н., проф. Сыркин А.Л.). Дизайн исследования представлен на рисунке №4. Все пациенты, включенные в исследование, изучали и подписывалидобровольное согласие на участие в исследовании. Проведение исследованиябыло одобрено межвузовским комитетом по этике (протокол № 10-11).34Рисунок № 4. Дизайн исследования.n=46РАГруппа ИГГТN= 27НдоДОпослечерез месяцИГГТМобследованиеИтренировкиобследованиеЗАдоЦИЯпослеплацеботренировкиГруппаконтроляN= 191:1,51.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
