Диссертация (1335888), страница 6
Текст из файла (страница 6)
в исследовании SPINAF [56]. В данном исследовании выделеныследующие факторы высокого риска ТЭО: пожилой возраст, ишемический инсультили транзиторные ишемические атаки в анамнезе артериальная гипертония,сниженная фракция выброс левого желудочка. Также среди дополнительныхфакторов риска выделены: сахарный диабет, женский пол, ишемическая болезньсердца, заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе.Европейской ассоциацией кардиологов предложена градация степени риска ФП постепени риска развития ишемического инсульта. Выделяют следующие группыпациентов: «большие факторы риска»: возраст 75 лет, ишемический инсульт или транзиторнаяишемическая атака в анамнезе, предшествующие системные тромбоэмболии.Пациентов с сопутствующей клапанной автоматически следует относить к группе«высокого риска».• «клинически важные небольшие факторы риска» (ранее обозначаемые как«умеренные»): сердечная недостаточность (фракция выброса ЛЖ 40 %)),артериальная гипертония, сахарный диабет.28•Другие «клинически важные небольшие факторы риска» (ранее обозначаемые как«факторы низкого риска»): женский пол, возраст 65–74 года, сопутствующие ССЗ(инфаркт миокарда в анамнезе, ИБС, атеросклероз).В большом количестве случаев нередко могут иметь место комбинации двух и более«клинически важных небольших факторов риска», что следует расценивать каквысокий риск ТЭО [25].В настоящее время для оценки риска ТЭО у пациентов с неклапанной ФП широкораспространена и наиболее часто используется шкала CHADS2 (Cardiac Failure,Hypertension, Age, Diabetes, Stroke) и ее усовершенствованная версия - CHA2DS2VASc[http://www.mdcalc.com/chads2-score-for-atrial-fibrillation-stroke-risk/#about-equation].
Данная шкала позволяет произвести оценку риска развития ТЭО уконкретного больного с учетом вышеперечисленных факторов. Она создана наосновании данных анализа системных ТЭО у пациентов с ФП, не получавшихантикоагулянтную терапию. Факторы риска и баллы для подсчета указаны на таблице1.Таблица 1Расчет риска ишемического инсульта по CHA2DS2-VAScКритерийКоличество балловХроническая сердечная+1недостаточностьАртериальная гипертония+1Возраст <75 лет+1Сахарный диабет+1Ишемический инсульт или ТИА в+2анамнезе или ТЭО в анамнезеХроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст старше75 лет и сахарный диабет, равны 1 баллу, а ишемический инсульт, ТИА или ТЭО ванамнезе 2 баллам.
При наличии у пациента 3 баллов – риск ТЭО в течении годасоставляет 5.9%, 6 баллов – 18.2%. Всем пациентам, с результатами больше 2 балловрекомендовано назначение антикоагулянтной терапии. У пациентов с ФП, с низким29риском ТЭО (набравшим 0 баллов по данной шкале) по некоторым даннымсохраняется риск ТЭО до 3% в течение года, однако, данной группе пациентовдостаточно назначения ацетилсалициловой кислоты. Так у пациентов с постояннойформой ФП, имеющих один балл по шкале CHADS2-Vasc, при назначенииацетилсалициловой кислотой риск ТЭО составляет 12,9%, а у пациентов, неполучавших антитромботической терапии- около 20 % [76; 113].1.3 Основы применения антикоагулянтов непрямого действияВ начале 1920-х годов на территории США произошла неописанная ранеевспышка заболеваний среди коров: после выполнения небольших процедур, таких какподпиливание рогов, а иногда и спонтанно возникали выраженные кровотечения, откоторых большая часть животных скончалась [112].
В ходе проведенныхисследования в 1921 году ветеринар-патологоанатом Фрэнк Шофилд выявил, что всеживотные если заплесневелый силос из сладкого клевера. В дальнейшем в ходеэкспериментов Шофилд разделил нормальные и испорченные стебли клевера изодного стога сена и кормил данными образцами кроликов: состояние тех, кто поедалнеиспорченные стебли не изменилось, кролики, получавшие испорченные стеблиумирали от кровотечений, что было обусловлено антикоагулянтными свойствамииспорченных стеблей.
Само действующее вещество не удавалось выделить до 1940года, в 1940 году Кэмпбелла выделили подробно описать полученное соединение 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин). Первый лекарственный препарат, созданныйна основе данного соединения, половший основу класса непрямых антикоагулянтовстал Дикумарол, который был запатентован в 1941 году. В дальнейшем работы надизучением производными дикумарола были продолжены и в 1948 году синтезированварфарин.
Первые литературные данные, связанные с применением варфарина вмедицинской практике описаны в 1955 году, он был назначен президенту СШАДуайту Эйзенхауэру. До 1978 точный механизм действия варфарина оставалсянеясным, пока в ходе экспериментов не было показано, что варфарин ингибируетфермент эпоксид редуктазу и, следовательно, нарушает метаболизм витамина K.На протяжении более 70 лет непрямые антикоагулянты являются одними изнаиболее часто используемых препаратов для профилактики тромбоэмболий и30тромбозов у пациентов с высоким риском осложнений сердечно-сосудистыхзаболеваний. Среди всех препаратов данной группы антагонисты витамина Кнаиболее часто используются в клинической практике на территории РоссийскойФедерации.
Несмотря на то, что в 2009 года в Российской Федерациизарегистрированы новые оральные антикоагулянты – дабигатрана этексилат иривароксабан, а в 2012 году аписксабан, не требующие контроля МНО при ихприменении варфарин остается наиболее часто назначаемым препаратом даннойгруппы [225].Варфарин является антикоагулянтом непрямого действия, антикоагулянтныйэффект которого развивается на 5-7 день с момента начала терапии.
Антикоагулянтыйэффект при применении варфарина обусловлен нарушением синтеза витамин Kзависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белков С, S и Z впечени [62], за счет подавления гамма-глутамил карбоксилазы, которая необходимадля карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты, отвечающей за связьфакторов свертывания с фосфолипидной поверхностью эндотелия кровеносныхсосудов.Реакциякарбоксилированиявозможнапроисходитпутемкарбоксилирования посредством фермента карбоксилаза окисленной формывитамина K (витамин K гидрохинон) в витамин K эпоксид.
В дальнейшем происходитпревращение витамин K эпоксид в витамин K и витамин K гидрохинон подвоздействием витамин K эпоксид редуктазы (VKORC). Варфарин ингибируетэпоксид редуктазу [208], а именно VKORC1 субъединицу [173, 174], тем самымснижая концентрацию витамина K и витамин K гидрохинона в тканях, которыеингибируют карбоксилирующую активность глутамил карбоксилазы. В результатекарбоксилирования предшественников факторов свертывания крови не происходит,чтоприводиткнеспособностифакторовсвёртываниясэндотелиальнойповерхностью кровеносных сосудов т.е. они переходят в неактивное состояние.
Втечение 5-7 дней запасы активных факторов заканчиваются в результате чегопроявляется антикоагулянтный эффект.Таким образом образование факторов свёртывания сохраняется, но в отсутствиидекарбоксилирования их функциональность значительно снижена (PIVKA (proteins31induced[by]vitaminKabsence/antagonism—белки,индуцированныеотсутствием/антагонизмом витамина K)), чем и обуславливает антикоагулянтноедействие варфарина.1.4 Актуальные проблемы безопасности и эффективности проведения терапииварфарином при традиционном алгоритме дозирования варфаринаОсновным методом контроля за эффективностью проводимой терапииварфарином является контроль уровня МНО [248, 249]. Появление портативныхаппаратов для самоконтроля МНО дало пациентам возможность регулярного икачественного контроля МНО на фоне приема варфарина в домашних условиях, чтоможет повысить приверженность пациентов к лечению, снизить число эпизодов гипои гиперкоагуляции на фоне терапии варфарином [50], а также способствоватьулучшению качества жизни на фоне варфаринотерапии за счет уменьшенияколичества необходимых визитов в лечебно-профилактические учреждения,связанные с необходимостью контроля МНО [187].Высокая эффективность варфарина для профилактики тромботическихосложненийдоказанамножествомклиническихисследований.Применениеварфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий может позволить уменьшитьриск развития инсульта на 62 %, развития повторных эпизодов венозноготромбоэмболизма на 90 %.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
