Диссертация (1335888), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Частота развитиямиопатий регистрируется у 60% носителей аллельного варианта SLCO1B1*5, приприменении высоких доз статинов [126].По данным, полученным на основании анализа 20 исследований, среди которых1 исследование, включавшее более 18000 тысяч участников нежелательныелекарственные реакции на фоне применения статинов у пациентов, носителейполиморфного варианта с.521СС нежелательные явления развивались в 2 раза чаще,чем у остальной популяции пациентов. Необходимо отметить, что в большинстве61исследований более высокая частота развития миопатий у пациентов носителейполиморфизма SLCO1B1 с.521СС выявлялась при применении симвастатина, чемприприменениирозувастатина/аторвастатина[120;90].Висследовании,выполненном Branham, показано увеличение риска развития мышечных симптомов упациентов, носителей аллельного варианта с.521СС, получавших симвастатин (ОШ3,2, p>0.05), сходные данные получены Carr и соавторами [29] - риск развитиямиопатий у пациентов носителей с.521СС (ОШ 2,08, p>0.05) значительно выше, чему носителей других аллельных вариантов, при этом риск был существенно выше приприменении симвастатина (ОШ 3,23, p>0.05), а применение аторвастатина неприводило к повышению риска развития миопатии (ОШ 0,693, p>0.05).
Висследованиях применения симвастатина в дозе 40 мг у пациентов носителей аллеляСС площадь по фармакокинетической кривой симвастатина была выше на 221% посравнению с носителями генотипа ТТ rs4149056, получавшими аторвастатин 20 мгили розувастатин 40 мг. Эти изменения объясняются более медленным захватомстатинов в печени, обусловленным генетическим полиморфизмом. [167] Висследовании Mikko Niemi [151] показано значимое влияние полимофизма SLCO1B1на фармакокинетику правастатина – у мужчин с генотипом c.521CC среднее значениеAUC0-∞ было выше на 274%, чем с генотипом c.521TT и на 102%, чем у носителейгенотипа c.521TC. У женщин на 147% и 142% соответственно.
При этом данных овлиянии полиморфизма SLCO1B1 на фармакокинетику флувастатина не получено. Висследовании Tornio A. [198] сходные данные получены и для симвастатина [160]– упациентов, носителей генотипа c.521CC Cmax была выше на 162% и 200% выше, чему носителей генотипа c.521TT и c.521TC соответственно. Также влияниеполиморфизма SLCO1B1 описано для аторвастатина и розувастатина, причем егополиморфизм в наибольшей степени изменяет фармакокинетику аторвастатина, чемлипофильного розувастатина [198]. В масштабном ретроспективном исследовании,включавшем 816 пациентов, со статин-индуцированным миопатиями показано, чтоносительство с.521СС аллея SLCO1B1 ассоциировано с непереносимостью статинов,при этом увеличение дозы статинов приводило к повышению частоты нежелательныхявлений на фоне проводимой терапии терапии, повышенному риску миопатий [43].62Marciante K.D.
показана взаимосвязь между носительством SLCO1B1*5 иповышенным риском развития рабдомиолиза на фоне применения церивастатина[135].Таблица 5Максимальные безопасные дозы статинов с учетом выявленного генотипаSLCO1B1 [286]с.521ТТс.521ТСс.521СССимвастатин80 мг в сутки40 мг в сутки20 мг в суткиАторвастатин80 мг в сутки40 мг в сутки20 мг в суткиПравастатин80 мг в сутки40 мг в сутки40 мг в суткиРозувастатин40 мг в сутки20 мг в сутки20 мг в суткиФлувастатин80 мг в сутки80 мг в сутки80 мг в суткиЧастота выявления ТС и СС аллелей среди пациентов российской популяцииможет достигать по разным данным от 30 до 45 %.
В исследовании Шуева Г.Н.,включавшем 1071 пациента выявлена следующая частота выявления полиморфныхвариантов SLCO1B1 - частота выявления генотипа ТТ составила 62% (651 пациент),ТС у 32 (346 пациентов), СС у 6% пациентов (60 пациентов) [298]. Похожие данныетакже получены Сироткиной А.М., среди 389 пациентов в возрасте 52,47 ± 12,27 лет,частота выявления генотипа ТС составила 29%, генотипа СС – в 4% случаев. [273].Петрова В.И. и соавторы выполнили обследование 258 пациентов, с диагнозомИшемическая болезнь сердца, которым были назначены препараты группы статинов.Среди опрошенных пациентов, 12%(31 пациент) отмечали жалобы на боли в мышцах,с высокой степенью достоверности связанные с приемом статинов. Проведеноисследование аллельных вариантов SLCO1B1*5: в I группе было обнаружено 18(58%) носителей C-аллеля (генотипы ТС и СС), во II — 10 (37%), в III — 3 (5%), всеслучаи выявления высоких значений общей КФК выявлены в 1 группе выявлены уносителей С аллеля, в 3 группе у 3 из 4 пациентов с повышенным уровнем КФК такжевыявлен С-аллель.
Кроме того, на основании анализа историй болезни сделан выводо том, что предиктором развития статин-индуцированной миопатии являетсядлительность применения статинов более 12 месяцев и применение высоких дозстатинов. [264].В исследовании Солодун М.В. получены данные, на основании которыхвыдвинутопредположениеотом,чтовыполнениефармакогенетического63тестирования может не только повысить безопасность терапии статинами, но ивыполнять роль предиктора ответа на лечение. В исследование включено 65пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, в возрасте от 45 до 75 лет,которым назначена терапия аторвастатином в стационаре, проведено исследованиеполиморфизма SLCO1B1.
При обследовании через 3 месяца после начала терапииаторвастатином у носителей генотипа SLCO1B1 c.521СC не было выявленодостоверного снижения уровня ЛПНП (p>0,05), в то время как пациенты, носителиТТ и ТС генотипов показали статистически значимое снижение ЛПНП (p<0,05).Общая частота выявления генотипов составила: ТТ– 55,3% (n=36), ТС– 37,0% (n=24),СС– 7,7% (n=5); аллель Т – 73,8%, аллель С – 26,2% [277]. В крупном метаанализе,выполненном Postmus I. с соавторами в 2014 году, включавшем данные, полученныев ходе 6 рандомизированных (8421 пациент) и 10 обсервационных исследований(10175 пациентов) показано значительное влияние полиморфизма SLCO1B1 наэффективность липидснижающей терапии: у пациентов, носителей минорного аллеляr2900478 регистрировалась менее выраженное снижение уровня ЛПНП.
У пациентов,носителей минорного аллеля rs445925 отмечено более быстрое и выраженноеснижение ЛПНП [167].В работе Соловкиной Ю.В. показано, что наиболее значимыми факторамирискаразвитиястатин-индуцированноймиопатииявляются:длительностьприменения статинов на протяжении более 12 месяцев (отношение шансов 7,7,р=0,0002), прием высоких доз статинов, женский пол (отношение шансов 1,88,р=0,23), а также носительство С аллеля гена SLCO1B1 (отношение шансов 2,37,р=0,0732), при этом носительство аллельного варианта SLCO1B1*5 являетсядостоверно значимым предиктором статин-индуцированного поражения мышечнойткани у пациентов, принимающих статины на протяжении более 12 месяцев (p =0,0028), вне зависимости от дозы статинов [276]. Мышечные симптомы, достоверносвязанные с приемом статинов, имели ряд отличий: симптомы возникали в течениепервого года терапии статинами (отношение шансов 2,5; р=0,0841), такжерегистрировалось усиление болевого синдрома при увеличении доз статинов [276].64Выполнениефармакогенетическогомониторингасцельювыявленияносительства аллельных вариантов SLCO1B1, изменяющих фармакокинетикустатинов рекомендовано Экспертами Европейского научного фонда для всехпациентов, которым планируется назначение препаратов группы статинов.
Крометого, в настоящее FDA рекомендовано ограничить применение симвастатина в дозе80 мг в сутки т.к. риск развития миопатий при применении симвастатина в дозе 80 мгв сутки составляет 0.9% по сравнению с 0.02% у пациентов, у которых применялсясимвастатина в дозе 20 мг в сутки. [57]. Кроме того, на территории США, винструкцию по применению к симвастатину включены рекомендации по проведениюфармакогенетическоготестирования,носителямSLCO1B1*5рекомендованоограничение дозы до 40 мг в сутки, а гомозиготным носителям до 20 мг в сутки.Таблица 6Плейотропные эффекты статинов [178.;279].Тип клетокТромбоцитыЭндотелиальныеклеткиГладкомышечныеклеткистенкисосудовМакрофаги/моноцитыПлейотропный эффектСнижениеактивацииСнижениеагрегацииУвеличениеэкспрессии/активностиeNOSСнижениеперекисногоокисленияУвеличениепредшественниковклеточнойпродукцииэндотелияСнижениепролиферацииСнижениемиграцииУвеличениеапоптозаСнижениепролиферацииСнижениематричнойметаллопротеиназыАторвастатинДаФлувастатинДаДаЛовастатинПитавастатинДаДаДаДаДаПравастатинДаРозувастатинДаСимвастатинДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДа65ВнутрисосудистоевоспалениеСнижениеуровняокисленныхЛПНПСнижениеуровнябольшогогистосовместимогокомплекса-2Снижениеуровня СреактивногобелкаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаДаОписанные выше изменения могут приводить к повышению частотынежелательных лекарственных явлений у носителей c.521CC генотипа, а также кизменению фармакокинетики препаратов, что в свою очередь может приводить кснижению плейотропных свойств статинов (Таблица 6).
В исследовании ХохловаА.А. показано, что носительство генотипа ТС по аллельному варианту SLCO1B1*5было ассоциировано с увеличением проявлений плейотропных эффектов приприменении аторвастатина: у пациентов, носителей полиморфного варианта ТТуровень IL-6 был в 2,9 раза выше, чем у пациентов с генотипами СС и СТ.Натекущиймоментфармакогенетическоетестированиеврутиннойклинической практике при назначении статинов используется нечасто, несмотря нато, что применение данной методики может дать возможность определитьмаксимальные безопасные дозы препаратов у отдельных больных, и как следствиеснизить частоту развития статин-индуцированных миопатий, а также датьвозможность прогнозирования ответа на назначенную гиполипидемическуютерапию.Дляоценкицелесообразностипроведенияфармакогенетическогомониторинга у пациентов, получающих статины целесообразно выполнениеотечественных исследований, направленных на оценку частоты носительстваполиморфных вариантов гена SLCO1B1, а также отдаленных результатовфармакогенетического мониторинга у данной группы пациентов с точки зрениявлияния носительства определенных полиморфных вариантов SLCO1B1 наотдаленные результаты эффективности и безопасности проводимой терапиистатинами.66***Таким образом, в настоящее время проведено огромное количествоисследований, в которых показано значительное влияние генетических факторов навыраженность фармакологического ответа у каждого отдельного пациента.Полиморфизмгеновможетоказыватьогромноевлияниенаскоростьбиотрансформации некоторых лекарственных препаратов, а также значительноизменять их фармакокинетику и фармакодинамику, что в свою очередь можетобуславливать повышение частоты развития нежелательных лекарственных явленийна фоне их применения, а также приводить к неэффективности проводимойфармакотерапии.Кроме того, внедрение фармакогенетического тестирования в рутиннуюклиническую практику может существенно повысить эффективность проводимойтерапии и приверженность к лечению со стороны пациентов.
Повсеместноераспространениефармакогенетическоготестированияврамкахпрограммыусовершенствования медицинской помощи в РФ может привести к уменьшениюрасходов на медицинскую помощь, повышению качества медицинской помощинаселению. Однако, для оценки целесообразности внедрения фармакогенетическогомониторинга в рутинную практику врача клинициста необходимо проведениемасштабных отечественных исследований.67ГЛАВА 2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
