Диссертация (1174273), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Ультрафиолетовое облучение может15приводить к нескольким типам повреждения и мутаций генов [57], включаяобразование пиримидиновых димеров (фотодимеров) [64], обрывов цепочки ДНКидр.[73].УФ-индуцированныепиримидиновыедимерныемутацииобнаруживают в онкогене р-53, что ведет к расстройству регуляции клеточногоцикла и не контролируемой пролиферативной активности клеток [91,92]. Лучиспектра В оказывают прямое повреждающее влияние на ДНК клеток, вызывая ееструктурные повреждения, в то время как непрямое связано с действиемпродуктов оксидативного стресса, развивающегося в ответ на воздействие какУФА, так и УФВ [5, 33, 75, 103]. Генерация активных форм кислорода(супероксидазы, гидроксильных радикалов, перекиси водорода (Н2О2) исинглетного кислорода), обусловленная оксидативным стрессом, являетсяинициирующим звеном, запускающим каскад сигнальных путей, приводящих кдеградации коллагена экстрацеллюлярного матрикса и снижению синтеза новогоколлагена,нарушениювнутри-ивнеклеточногогомеостаза,активацииперекисного окисления липидов, накопление которых способно разрушатьосновныеструктуры эпидермального барьера кожи, а также обуславливаетформирование пиримидиновых димеров в структуре ДНК с последующимповреждением нуклеотида гуанин [9, 31, 64, 101, 114, 128].
Результатом данныхпроцессов является укорочение теломеров, а также накопление мутаций ДНК сзапуском процессов канцерогенеза [32]. Также под влиянием активных формкислородапроисходитактивацияядерногофакторакаппа-В(NF-kB),индуцирующего экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов роста,таких как эпидермальный фактора роста, фактор некроза опухолей альфа (TNF-α),интерлейкина-1 (IL-1) [57, 60, 67, 87, 116].
Немаловажным фактором в развитииБКК является влияние химических канцерогенов и ионизирующего излучения[19, 23, 25], латентный период после воздействия которых может составлять 20–30 лет [45]. С этих позиций можно объяснить высокую частоту БКК в южныхрайонах России и экологически неблагоприятных промышленных зонах,например на Южном Урале [36]. Определенная роль в развитии БКК отводитсянаследственным и иммунологическим факторам [81, 82, 86]. Возникновение,16темпы роста опухоли и ее прогрессия обусловлены изменениями структурныхкомпонентов генома клетки, которые могут быть генотипическими аберрациями,закрепленными в геноме, т. е. наследуемыми в поколениях, либо появляться denovo в клетке и стимулировать развитие опухолевого процесса [40].
Так, генPTCH, расположенный в хромосоме 9q 22.3, кодирует трансмембранный белок,являющийся регулятором дифференцировки и роста клеток. Известен целый рядмутаций, приводящих к развитию опухолей различного генеза и локализации,большинствоизкоторыхвызываетостановкумолекулярныхпроцессовтрансляции или сдвиг рамки считывания и поэтому полностью разрушаетфункциональность белка РТСН [104]. Анализ РТСН, включая нейросетевой,позволил выявить ряд молекулярных механизмов, приводящих к развитиюбазалиом.
Наиболее вероятной причиной этих мутаций признано влияниеультрафиолетового облучения [110]. Изменения генома клетки ведут к активацииключевых процессов канцерогнеза, активации онкогенов или инактивации геновсупрессоров. Процесс транслокации может совместить онкоген (в норменеактивный) и промотор, в результате чего происходит активация онкогена,которая в случае БКК доказана лишь в единичных исследованиях [126]. Кструктурам клетки, вовлеченным в канцерогенез, относят протоонкогены, вслучае изменения структуры или уровня экспрессии которых нарушаетсяконтроль клеточного роста и дифференцировки клеток (активированныепротоонкогеныименуютонкогенами);антионкогены —гены-супрессоры,контролирующие пролиферацию клеток, инактивация их функции ведет квозникновению и прогрессии опухоли; гены-модуляторы, способствующиераспространению опухоли в организме, но не отвечающие за ее злокачественнуютрансформацию [82].
Все канцерогенные факторы: химические, физические,наследственные и др. — в конечном счете приводят к повреждению онкогенныхгенетических детерминант (протоонкогенов, генов-супрессоров) и их функций[71]. В индукции и развитии неоплазий одного типа могут участвовать различныеопухолевые гены, но при этом должны существовать определенные гены,нарушения которых обязательны для данной формы рака [82]. Особое значение17имеет в патогенезе опухолевого поражения кожи и индуцированный вирусамиканцерогенез.
Большой интерес представляет вирус папиломы человека (ВПЧ),который инфицирует базальные эпителиальные клетки, причем разные типывируса отличаются тропность к разным видам тканей. Трансформирующим иканцерогенным потенциалом обладают продукты генов ВПЧ –Е6 и Е7. Ихпродукты взаимодействуют с генами-супрессорами опухолевого роста р53 и Rb, аэто приводит к инактивации и неконтролируемому росту инфицированных клетокс накоплением в них геномных мутаций. Были выявлены ДНК ВПЧ вдоброкачественных эпителиальных опухолях и БКК [9].
Также в экспериментепродемонстрировано, что УФВ индуцирует активацию Hedgehog сигнальногопути с последующей активацией митоген-активирбованного киназного пути(МАРК) пути и воспалительного ответа, что играет важную роль в индукциипреждевременного старения.
Кроме того, Hedgehog инициирует канцерогенез споследующим формированием злокачественных опухолей кожи [29].1.3.Роль иммунологических механизмов в развитии и биологическомповедении базальноклеточной карциномыИммунная система в норме, супрессирует развитие и рост эпителиальныхобразований кожи, в частности БКК, хотя ее роль в его развитии еще изучена неполностью [1]. Ранее показано, что у лиц с иммунодепрессией БКК развиваетсячаще и проявляет себя более агрессивно [65].
УФ излучение может индуцироватьиммуносупрессивный статус, что промотирует опухолевый процесс, в частности,кумулятивныйэффектУФизлучениядепрессируетклеткиЛангерганса(эпидермоциты) в эпидермисе, которые ответственны за инициацию «иммунногокаскада» в коже. Изучению ассоциативной связи системы HLA с развитием БККпосвящен ряд работ. В Московской и Челябинской областях РФ былиобследованы на антигены HLA 86 больных, у 65 из которых диагностированымножественные базалиомы, у 21 — синдром Горлина—Гольтца [13], при этом18верифицированы 19 антигенов локуса А, 31 антиген локуса В, 11 антигеновлокуса DR, 3 антигена локуса DQ. У больных множественными базалиомамичаще встречался антиген В-14, частота выявления антигенов А-19, В-7, В-13, В-18была снижена, а антигены В-37, DR-8 вообще отсутствовали (выявленныеизменения статистически достоверны, р.<0,01 ; наиболее сильная ассоциативнаясвязь отмечена с антигеном В-14).
По данным других авторов, множественныебазалиомы ассоциируются с антигенами HLA DR-1, DR-2, гаплотипами А-1 — В8; А-2 — В-12 e [14]. БКК более агрессивно протекает при генетически илиприобретенно детерминированной иммуносупрессии [7]. Частота опухолей кожизначительно возрастает при назначении иммуносупрессивной терапии, у больныхлейкозами [6], СПИДом, реципиентов трансплантатов внутренних органов [35].Впроцессебиологическогостарениятакже,наблюдаетсяснижениеиммунологической реактивности за счет снижения уровня и ослабленияактивности Т-лимфоцитов и естественной киллерной цитотоксичности, что всочетании с воздействием экзогенных факторов способствует развитию БКК[110]. При этом при БКК отмечено, что, помимо снижения функциональнойактивности Т-лимфоцитов, увеличивается количество Т-супрессорных клеток иуменьшается количество натуральных киллеров, что ведет к иммуннойтолерантности, проявляющейсяв несупрессированном опухолевом росте.Доказано уменьшение количества Т-клеток в периферической крови приагрессивном БКК диаметром более 2 см [58, 68].
В 60 % случаев вокруг опухолинаблюдается Т-клеточная (хелперная) инфильтрация кожи различной степенивыраженности, что ряд авторов расценивают, как защитную противоопухолевуюреакцию при опухолевом росте БКК [102, 115]. При этом воспалительнаяинфильтрация окружает опухоль по периферии и очень слабо выражена междуостровками опухолевых клеточных комплексов [97, 108].
Более 50 % Т-хелпернойпопуляции экспрессирует CD45RO-фенотип — маркер активности или памяти Тклеток [99, 112]. CD45RO-клеточный инфильтрат развивается как ответ наспецифическую антигенную стимуляцию [103] и вызывает увеличение количестваадгезивных молекул — LFA-3, CD-2 и LFA-1, молекул UCHL-1, CDW29, РgР-1 и19IFN-r продукции [120], а также продукции большого количества цитокинов [111,128].
Неактивные Т-клетки, представляющие CD45RO-фенотип, составляют лишь8–35 % клеток околоопухолевого инфильтрата [23]. При инкубации Тлимфоцитов с IL-2 in vitro процент CD45RO-позитивных активных лимфоцитовувеличивается[96].Предполагают,чтоCD38позитивныеклеткиопухолеспецифичны, так как при неопухолевых дерматозах они не встречаются[95], клетки Лангерганса составляют при БКК лишь 4–15 %, моноциты имакрофаги — 16 % [94] воспалительного околоопухолевого инфильтрата; онивлияют на опухолевый рост через секрецию факторов роста.
При БКК отмеченодостоверное уменьшение соотношения CD4/CD8 по сравнению с контролем [38].Иммуногистохимические,иммуноморфологические,электронно-микроскопические методы исследования позволяют получить более полныехарактеристикиопухоли,еезлокачественныйпотенциал,характерпролиферативных процессов, апоптоза, тонких структурных нарушений, что всовокупности определяет биологическую активность опухолевого процесса,помогаетпровестиклинических случаях.дифференциальнуюдиагностикувзатруднительныхТак, показано, что к иммунологическим признакамагрессивного течения БКК относят изменение размеров ядер, уменьшение синтезаамилоида, экспрессии гена Bсl-2 [125], а также нарушение экспрессии p-53,маркеров пролиферации Кi-67, PCNA, непрерывности базальной мембраны [125,126]; увеличение синтеза металлопротеаз, включая коллагеназу IV типа [126, 127],матрилизина [43], стромелизина-3 [48], которые не выявляются в неагрессивныхформах базалиом, а также увеличение уровня фибронектина стромы [51], приэтом строма агрессивных форм БКК содержит фибробласты, напоминающиемиофибробласты [125]; увеличение экспрессии протоонкогена c-fos [84, 112];уменьшение адгезии опухолевых клеток [109], что связывают со снижениемколичества молекул Е-кадхерина [111, 109]; увеличение количества радиальнорасположенных микрофиламентов в опухолевых клетках [109] и синтезагликозаминогликанов фибробластами стромы [122] и др.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
