Диссертация (1174273), страница 15

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 15)

Особая значимость данныхметодик состоит в том, что они позволяют без нарушения целостности кожногопокрова,аследовательно,безреабилитационногопериода,проследитьпатоморфологические изменения, происходящие в коже, что для пациентов с БККявляется особенно важным.Под нашим наблюдением находилось 75 пациентов с клиническим диагнозомбазальноклеточная карцинома, у 38 из них была диагностирована первичнаябазальноклеточная карцинома, у 37 рецидивирующая форма БКК. Возрастпациентов составлял 57,5 ± 25,5 лет. Среди них преобладали женщины – 67,78%,соответственно, мужчины, составили 32,22%. Длительность заболевания всреднем составила 6, 93 ± 4,86 лет. В результате клинико-диагностического110фенотипирования 75 пациентов, нами установлено, что поверхностная форма вструктуре базальноклеточной карциномы отмечена у 21 пациента, что составляет29%, нодулярная форма, включающая макро и- микро разновидности - у 54пациентов,чтосоставляет71%.У37пациентовдиагностированырецидивирующие формы БКК и у 38 первичные поверхностные и нодулярныеопухоли БКК.

Таким образом клинические варианты БКК с рецидивирующимхарактером течения составили 49,3% в общей структуре патологии.Все пациентыбыли подразделенына группы в зависимости отхарактеристик опухоли по системе TNM (где T - размер, N – наличиеувеличенных лимфатических узлов, M – наличие метастазов). Кроме того, во всехслучаях мы оценивали степень изъязвления опухоли. Это параметр, введенныйнами для характеристики опухоли, который мы считаем существенным. При этомI степень изъязвления соответствует язвенному дефекту размером до 1 мм иглубиной 1—2 мм, II степень характеризуется язвенным дефектом размером от Iдо 2 мм и глубиной 2—3 мм, III степень — язвенным дефектом более 2 мм иглубиной 3 мм и более.Опухоли с характеристикой T1 N0M0 (до 2 см) с I, II - ой степенью изъязвлениядиагностированы у 35 пациентов, из которых было 17 первичных опухолей и 18рецидивных форм БКК.

Опухоли с характеристикой T2N0M0 (более 2 см) с II и III- ей степенью изъязвления диагностированы у 40 пациентов, из которых было 21первичная опухоль и 19 рецидивных форм БКК, при этом III степень изьявлениябыла наибольшей только у 19 пациентов из группы рецидивных форм БКК. Такоедетальное подразделение опухолей в пределах групп T1-2 N0M0 оказалось важнымдля дальнейшей оценки эффекта и терапевтических рекомендаций.Прианализеультраструктурныхособенностей38первичныхочаговбазальноклеточной карциномы мы выявили, что по морфотипу 17 первичныхопухолей БКК были солидного типа, 11 — солидно-аденоидного, 5 –мультицентрического, 4 — аденоидно-кистозного и в 1 случае отмечен солидноморфеаподобный тип. При анализе ультраструктурных особенностей 37111рецидивных очагов БКК, мы выявили морфотип морфеа в 9 случаях, аденоидныйморфотип в 6 случаях, солидно-морфеподобный в 10 случаях.

БКК смешанногоморфотипа различной степени дифференцировки дифференцировки установленнамив12случаях,отличающийсяналичиемпризнаковвыраженногоинфильтративного роста и стромообразования, свидетельствующие о болееагрессивном биологическом поведении этих опухолей.Таким образом, при анализе всех 223 ультраструктур БКК в 45 % случаев БКК,намибылаустановленаструктурасмешанногоморфотипаопухоли,мультицентрический поверхностный морфотип составлял 14%, морфотип морфеа– 7 %, аденоидный морфотип – 11%. Встречались так же различные вариантыдифференцировки в одной опухоли, так в 5% случаев выявлена преимущественнопилоидная и сальная дифференцировка карциномы.Дляболееподробногоизученияпатоморфологическихпроцессов,происходящих в коже пациентов до и после лечения и дополнительной оценки егоэффективности в исследовании были использованы актуальные на сегодняшийденьметодынеинвазивнойдиагностикикожи:конфокальнаялазернаясканирующая микроскопия (КЛСМ) и дерматоскопия (ДС).

Основным критериемвыбора данных методов обследования была их неинвазивность, возможностьизучить патоморфологические изменения, происходящие в коже, без нарушенияее целостности, что имеет особое значение ввиду типичных локализаций опухолив эстетически значимых зонах.При конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии (КЛСМ) вобласти патологических очагов, характерных для БКК, нами были установленыосновныедиагностические критерии БКК, которыми являются: наличиебазалоидных островков в виде ―темных силуэтов‖, представленных гнездамибазалоидных клеток без пигмента и окруженных пучками коллагеновых волокон,или светлых островков опухоли из базалоидных, содержащих меланин клеток,окруженных темными участками, явление расположения клеток параллельноодной оси, наличие дендритических клеток в окружающем эпидермисе (клетки112Лангерганса), наличие округлых светлых клеток, воспалительного инфильтрата,увеличенный диаметр просвета сосудов, наличие ветвящихся сосудов. Присопоставлениисовокупныхрезультатовданныхнеивазивныхметодовисследования (ДС и КЛСМ) нами показано, что наличие признаков крапчатойпигментации и полициклических контуров сосочков, составляющих более <10%,выявленные методом КЛСМ соответствуют основным дерматоскопическимпризнакам БКК: древовидным сосудам и темным силуэтам, отмеченым в 8(38.1%) случав; очагам диффузной пигментации коричневого цвета отмеченым в5 (23.8%); структурам по типу ―отпечатка пальца» в 2 (9.5%).Таким образом, нами показано, что диагностическая ценность неинвазивныхметодов исследования дерматоскопии и КЛСМ не только сопоставима, но высокоспецифична, а выявленные признаки являются ранними маркерами наличиябазальноклеточных структур, которые могут быть использованы, как с цельюнеинвазивной диагностики БКК и эффективности проводимой терапии, так ислужить критериями излеченнности и отсутствием признаков рецидива.Оценка степени дефицита альфа- и гамма-интерфрон продуцирующейспособности лейкоцитов пациентов проводилась нами на основании полученныхрезультатовпервичногоисследованияуровняпродукцииинтерферонов.Выраженной реакция выработки интерферонов, считалась при подъеме уровнясИФН  2 ЕД/мл, ИФН -, -  <640 ЕД/мл, ИФН - < 128 ЕД/мл и наблюдаетсяпри активной реакции организма на заболевание и определяет благоприятныйпрогноз заболевания.

Умеренной реакция выработки интерферонов считалась,когда уровень индукции колебался в пределах с ИФН  2 ЕД/мл, ИФН -, -  впределах 160-230 МЕ, ИФН -23-64 ЕД/мл, что соответствует вялотекущим ихроническим заболеваниям. В этих ситуациях для усиления иммунного ответапроводится дополнительная стимуляция.Недостаточной реакцией выработки интерферонов, считался уровень с ИНФ впределах с ИФН  2 ЕД/мл, ИФН -, -  <80 ЕД/мл, ИФН - <8 ЕД/мл. Подобноесостояниеинтерфероновогостатусанаблюдаетсяприрецидивирующих113хроническихзаболеваниях, иммунодефицитныхсостояниях, прикоторыхиммунитет не в состоянии поддерживать необходимый уровень защитыорганизма и необходима компенсаторная иммунокоррекция.

Депрессивнаяреакция (анергия) индукции интерферона соответствовала показателям сИФН <2ЕД/мл, ИФН -,- <20 ЕД/мл, ИФН -<4 ЕД/мл. Подобное состояние наблюдаетсяпри иммунодефиците крайней степени, при онкологических заболеваниях, чтоуказывает на подавленное состояние иммунитета и крайне неблагоприятноеразвитие болезни.Таким образом, при анализе исходных показателей интерферонов до лечения увсехпациентов,можноконстатировать,чтосодержаниесывороточныхинтерферонов у больных во всех группах до лечения было критически снижено.Уровень ИФН-альфа/бета в сыворотке ЕД /мл до лечения составил 41,3 ± 23,7 вгруппе первичных опухолей, и 16,3 ± 4, 2 в группе рецидивных опухолей принорме 640-1280 ЕД/мл.

Уровень ИФН- гамма в сыворотке ЕД /мл до лечениясоставил 16,3  3,5в группе первичных опухолей и 2,9 1, 1 в групперецидивных опухолей при норме (128-256 ЕД/мл).Кроме того, обнаружен феномен совокупного дефицита 2 х интерферонов (-,-),имеющих важное значение в механизмах канцерогенеза и противоопухолевогоиммунитета. Таким образом, недостаточная реакция продукции интерферонов,соответствующая дефициту 3 степени тяжести, нами выявленасреди которыху 58 больных,41 пациент с первичными опухолями T1-2 N0M0 с II и III - ейстепенью изъязвления и 17 пациентов с рецидивными формами БКК схарактеристикой опухоли T2 N0M0 (более 2 см) с III - ей степенью изъязвления иразличными морфотипами опухоли, что подтверждает неспособность иммунитетаподдерживать необходимый уровень защиты организма.

Уровень депрессивной,(анергичной) реакции продукции интерферонов, соответствующий дефициту 4степени тяжести, нами выявлен у 17 пациентов, только с рецидивирующейформой БКК с характеристикой T2 N0M0 (от 2 до 5 см) и агрессивнымморфотипом (9 пациентов с морфотипом морфеа, 3 смешанного морфотипа с114инфильтративным характером роста, 5 солидно-морфеаподобным морфотипомстроения опухоли).ОбоснованиеРазвитие и прогрессирование БКК в значительной степени связано ссостояниемцелогорядазвеньевпротивоопухолевогоиммунитетаи,соответственно, формой иммунопатологии, определяющей клиническую картинузаболевания, степень агрессии и инвазивности.

При выраженном подавлениивыработки интерферонов лейкоцитами, что наблюдается при недостаточной и/илидепрессивной(анергичной)реакциисистемыИФН,назначениеиммуностимулирующих препаратов малоперспективно, поскольку система ИФН(как и другие защитные системы) не в состоянии адекватно ответить наинтенсивное стимулирующее воздействие.В связи с этим, мы сочли целесообразным применение иммунокомпенсаторнойцитокинотерапии с применением препаратов рекомбинантного человеческогоинтерферона альфа 2b (рч ИФН-2b).

Согласно литературным данным интерферонобладает помимо противовирусного иммуномодулирующим действием черезстимуляцию продукции иммуноглобулинов классов M и G, T-хелперов, секрецииИЛ-1 моноцитами, что приводит к активации T-лимфоцитов, повышаетактивность естественных киллеров и макрофагов, увеличивает цитостатическийэффект лейкоцитов за счет увеличения числа антигенов на их поверхности,увеличивает продукцию антител.

Эти эффекты очень важны для лечения больныхБКК, у которых как мы показали в главе 4 наблюдается грубое снижениепродукции интерферонов и их совокупный дефицит. Кроме того, интерферонобладает противоопухолевым воздействием через стимуляцию экспрессииопухолевыми клетками Fas, а не только Fas-лиганда, который они сами активнопродуцируют, взаимодействие Fas и Fas лиганда обеспечивает альтернативныймеханизм регрессии опухоли.

Интерферон обладает и прямым воздействием наопухолевые клетки, вызывая их лизис [55], увеличивая продолжительность циклаклеточного деления [74], вызывая модуляцию онкогенов c-foc и др., снижая115продукцию метаболитов, необходимых для опухолевых клеток [89, 120], а такжевоздействует опосредованно – через иммунитет [24,74,89] и ангиогенез.Таким образом, введение в терапию препаратов интерферона α2 являетсяпатогенетически обоснованным. Непосредственное введение препаратов вопухоль может повысить эффективность их действия.В соответствии с полученными результатами нашего исследования, мыразработали протокол курсового метода лечения БКК, который включаетинтратуморальные иньекции и системное введение в формате per rectum,препаратов рекомбинантного человеческого интерферона альфа 2b (рч ИФН-2b),кратность проведения которого зависила от степени реактивности системыинтерферона пациента.

Характеристики

Список файлов диссертации