Диссертация (1174258), страница 9
Текст из файла (страница 9)
На данный момент недостаточносведений, в каких соотношениях в тельцах Вейбеля-Паладе содержатсяэндотелин-1 и CGRP, какую роль играет фактор Виллебранда в их сортировкеилитранспортировке,однако,подавлениеэкспрессиигенафактораВиллебранда в эндотелиоцитах in vitro вызывало усиление индуцированнойангиотензином-2 экспрессии эндотелина-1 [60], что свидетельствует о45возможной взаимосвязи фактора Виллебранда с регуляцией тонуса сосудистойстенки.1.3.5 Регуляция воспаленияОдним из важных универсальных процессов, возникающих при мозговыхинсультах,являетсянейровоспаление.Пригеморрагическоминсультеактивируется каскад провоспалительных реакций, влияющих на клиническуюкартину заболевания, и участвующих не только во вторичном повреждениивещества головного мозга, но и модулирующих процессы нейрорепарации вотдаленном периоде заболевания [113].Однойизключевыхсоставляющихвоспалительногоответа пригеморрагическом инсульте является выход лейкоцитов из сосудистого русла синфильтрирациейпаренхимымозга:сначалапроисходитмиграциянейтрофилов, выделяющих активные формы кислорода и протеазы, позднее –моноцитов и лимфоцитов [113].
В in vitro и in vivo исследованиях былопоказано, что P-селектин, молекула клеточной адгезии, участвующая вприкреплении лейкоцитов к эндотелию, содержится в α-гранулах тромбоцитов,а также в тельцах Вейбеля-Паладе, в которые она направляется в процессевнутриклеточной сортировки благодаря взаимодействию с доменом D’-D3фактора Виллебранда [150].
P-селектин при дефиците фактора Виллебрандаэкспрессируется на поверхности эндотелия недостаточно, что приводит кдефекту адгезии лейкоцитов и снижению выраженности воспалительногоответа [55]. Возможно, что фактор Виллебранда также напрямую участвует вэкстравазации лейкоцитов [83]. Дополнительное влияние на эти механизмыоказывает протеаза ADAMTS13, ее недостаток вызывал повышение ФВопосредованной адгезии лейкоцитов в моделях ишемического инсульта [74,116, 132, 273], однако, аналогичных исследований при геморрагическоминсульте не проводилось, и эти данные нельзя однозначно экстраполировать навсе мозговые инсульты.
В тельцах Вейбеля-Паладе также содержится α-1,3фукозилтрансферазаVI,гликозилирующаякомпонентымембраны46эндотелиоцитов, в том числе, и селектины, обеспечивая их полноценноефункционирование [203].Сегментоядерные нейтрофилы и моноциты способны непосредственноприкрепляться к нитям фактора Виллебранда так же эффективно, как и кфибриногену [171]. Такое взаимодействие происходит, с одной стороны, за счеттого, что лейкоцитарный рецептор к P-селектину PSGL-1 имеет структуру,частично схожую с тромбоцитарным гликопротеином GpIbα, создаваяпредпосылки для непосредственного прикрепления PSGL-1 к доменам A1-A3фактора Виллебранда и индуцирования роллинга лейкоцитов, а с другойстороны это происходит за счет последующего взаимодействия фактораВиллебранда с β2-интегринами лейкоцитов, обеспечивающими стабильную ихадгезию [171].
Кроме того, нейтрофильные внеклеточные ловушки, образуемыенейтрофилами в процессе нетоза под воздействием множества соединений, втом числе свободных радикалов кислорода и интерлейкина-8, также способнысвязываться с фактором Виллебранда и фибрином [72], а также ингибироватьфункцию ADAMTS13 [83].Имеются данные о том, что в составе телец Вейбеля-Паладе помимо Pселектина обнаруживается еще несколько соединений, участвующих впроцессах воспаления. Так, внутриклеточная сортировка фактора хемотаксисанейтрофилов интерлейкина-8, выделяемого эндотелием под воздействиеминтерлейкина-1β [187], напрямую регулируется внутриклеточным факторомВиллебранда [26], а сам интерлейкин-8 вызывает секрецию ВМФВ эндотелием[25].
Аналогичным образом секрецию ВМФВ вызывает и фактор некрозаопухоли-α [25]. В небольших количествах в тельцах Вейбеля-Паладе [119]также определяются: интерлейкин-6, участвующий во множестве иммунныхреакций, препятствующий ADAMTS13-опосредованному протеолизу ВМФВ вусловиях высокого напряжения сдвига и в комплексе с растворимымрецептором интерлейкина-6 стимулирующий секрецию ВМФВ эндотелием [25]и MCP-1, выполняющий функции хемоаттрактанта моноцитов, увеличивающийпроницаемостьгематоэнцефалическогобарьера,иоказывающий47проангиогенный и проатерогенный эффект [259].
MCP-1 перенаправляется втельца Вейбеля-Паладе при воздействии интерлейкина-1β [39]. В несколькихэкспериментальных и клинических исследованиях ишемического инсультабыло показано, что повышение уровней интерлейкина-8 [84], интерлейкина-6[174, 250], MCP-1 [33] коррелирует с неблагоприятным исходом заболевания.При экспериментальном субарахноидальном кровоизлиянии у кроликовповышение экспрессии гена интерлейкина-8 в базилярной артерии былосвязано с выраженностью церебрального вазоспазма [246], у пациентов ссубарахноидальныминтерлейкина-6вкровоизлияниемплазмекровиотмечались[271],вповышенныеуровниэкспериментальноймоделигеморрагического инсульта у мышей РНК-интерференция синтеза MCP-1уменьшала повреждение нейронов [266].В первые часы после возникновения внутримозгового кровоизлиянияпроисходит активация микроглии, достигающая пика к 3-7 суткам исохраняющаяся в течение 3-4 недель [113].
В коллагеназной моделигеморрагического инсульта у мышей было показано, что ингибированиеактивации микроглии уменьшало объем повреждения вещества головногомозга и улучшало исходы заболевания у лабораторных животных [80]. Вмоделигеморрагическогоинсультаукрысвнутрижелудочковоеивнутривенное введение экзогенного фактора Виллебранда приводило квыраженной активации микроглии [277]. Другой причиной воспалительнойреакции в веществе головного мозга при церебральных инсультах являетсяактивация системы комплемента, комплекса белков, принимающего участие винициацииирегуляциивоспалительногоответа.Вмногочисленныхисследованиях была показана роль активации системы комплемента впатогенезе нейровоспаления при ишемическом и геморрагическом инсульте, атакже церебрального вазоспазма при субарахноидальном кровоизлиянии [18].
Всвязи с этим важным патогенетическим механизмом является взаимодействиеее компонентов с фактором Виллебранда. Компоненты альтернативного путисистемы комплемента способны прикрепляться к нитям ВМФВ и, вероятно,48активироваться на них [235], при этом фактор H системы комплементаусиливает протеолиз фактора Виллебранда посредством ADAMTS13 [63], афактор Виллебранда плазмы способен выступать в качестве кофактора дляфактора I, расщепляющего и инактивирующего комплекс C3b [64]. ФакторВиллебранда способен оказывать не только провоспалительное воздействие, внекоторых случаях он может запускать процессы программированнойклеточнойгибели.Так,взаимодействиефактораВиллебрандасгликопротеином GpIbα способно индуцировать апоптоз тромбоцитов, вособенности, в условиях повышенного напряжения сдвига [135].
Такимобразом, систему ФВ-ADAMTS13 можно рассматривать как одно изсвязующих звеньев между тромбозом и воспалением в рамках концепции«тромбовоспаления» или «иммунотромбоза» [83].1.3.6 Другие взаимодействияГалектины – семейство β-галактозидсвязывающих белков, опосредующихмножество как внутри- так и внеклеточных функций, в том числе, секрециюцитокинов, клеточную активацию, миграцию, пролиферацию, адгезию, апоптоз[99]. В последние годы появляются данные о возможном взаимодействиинекоторых галектинов с фактором Виллебранда [132, 181].
Галектин-1 игалектин-3 синтезируются множеством клеток [99], а также представлены вцитоплазме и на поверхности эндотелиоцитов [199]. Галектин-1 оказываетпроангиогенноедействие,активируяVEGFR2черезегокорецепторнейропилин-1, индуцирует клеточную миграцию, усиливает пролиферациюгладких миоцитов [99]. Галектин-3 также оказывает проангиогенный эффект,стимулируя выделение VEGF, а при падении его концентрации происходитинтернализация VEGFR2, также он индуцирует миграцию и пролиферациюэндотелиоцитов, вызывает активацию тромбоцитов, выступает в качествехемоаттрактанта макрофагов [99].
В эндотелиоцитах галектин-1 и галектин-3содержатся совместно с фактором Виллебранда и остаются ассоциированнымис ним даже после секреции за счет высокой степени гликозилирования его49нитей [199]. При недостатке фактора Виллебранда уровень галектина-1 игалектина-3 также снижается [199]. Галектин-1 и галектин-3, связанные споверхностью эндотелиоцитов, ограничивают формирование длинных нитейфактора Виллебранда, напротив, при снижении синтеза галектина-1 игалектина-3 увеличивается тромбогенная активность фактора Виллебранда[199]. Кроме того, и галектин-1, и галектин-3 способны взаимодействовать сФVIII, при этом галектин-3 значимо не влияет на его прокоагулянтнуюактивность, а галектин-1 – ограничивает ее [167]. При геморрагическоминсульте повышение уровня галектина-3 коррелировало с тяжестью состоянияпациентов, выраженностью нейровоспаления и вероятностью неблагоприятногопрогноза [264].1.3.7 Фактор Виллебранда и цереброваскулярная патологияВлияниефактораВиллебранданарисквозникновенияцереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии было изучено внескольких крупных многоцентровых наблюдательных исследованиях.
Былапоказана роль повышения активности фактора Виллебранда как фактора рискавпервые возникшего и повторного ишемического инсульта, инфаркта миокарда[236, 247, 253]. У участников роттердамского исследования, имевшихсниженныйуровеньADAMTS13илиповышенныйуровеньфактораВиллебранда, наблюдался более высокий риск летального исхода вследствиелюбой острой цереброваскулярной или сердечно-сосудистой патологии [213,214, 252]. Значимость фактора Виллебранда при геморрагическом инсультетакже активно изучается [243], однако, число таких исследований меньше, чемпри ишемическом инсульте.
В более ранних публикациях были представленыданные о том, что уровень фактора Виллебранда не является предикторомразвития геморрагического инсульта [106, 109]. Тем не менее, в дальнейшемэти выводы были опровергнуты [16], в отдельных случаях авторамиоригинальных публикаций: так, в исследовании, включившем около 74000пациентов, проживавших в Швеции, по результатам многомерного анализа50данных было показано, что сниженный уровень фактора Виллебранда являетсяфактором риска возникновения геморрагического инсульта [110].Фактор Виллебранда является не только интегральным биомаркеромриска общей смертности вследствие сосудистой патологии.
Изменение егоактивности ри однократном измерении наблюдается при формировании ипрогрессированиифакторовриска,общихкакишемического,такигеморрагического инсульта. Хроническое увеличение систолического идиастолического артериального давления не только усиливает повреждениеэндотелия, но и приводит к пропорциональному повышению активностифактора Виллебранда [29, 38]. При коррекции цифр артериального давленияуровень фактора Виллебранда нормализуется [30]. При сахарном диабете 1типа отмечается пониженный уровень ADAMTS13 в плазме и, соответственно,повышенная активность фактора Виллебранда, а при сахарном диабете 2 типа строфическими нарушениями – значительно увеличенный уровень фактораВиллебранда при нормальной активности ADAMTS13 [209].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
