Диссертация (1174258), страница 8
Текст из файла (страница 8)
В моделях ишемического инсульта умышей с тромбами, богатыми фактором Виллебранда и резистентными ктканевому активатору плазминогена, введение ADAMTS13 приводило к нетолько к реканализации сосуда и уменьшению размера инфаркта мозга [58], нотакжеограничивалонейротоксическкоевлияниетканевогоактиватораплазминогена [61] и уменьшало риск геморрагической трансформации очага[245].1.3.4 Регуляция функций сосудистой стенкиКроме хорошо изученных функций фактора Виллебранда в настоящеевремя описывается множество других процессов, в которых он можетпринимать участие, включая регуляцию такой функции сосудистой стенки, какангиогенез. Данный процесс играет важную роль в восстановлении головногомозга после геморрагического инсульта [222]. Известно несколько группсигнальных белков, контролирующих ангиогенез и находящихся в теснойвзаимосвязи друг с другом, в частности, семейство факторов роста эндотелиясосудов (VEGF), запускающих начальные процессы ангиогенеза, семействоэфринов, участвующих в дифференцировке артериального и венозного русла,семействоангиопоэтинов,контролирующихпроцессыремоделированиясосудов [12, 265].
В физиологических условиях эндотелиоциты экспрессируютна своей поверхности тирозинкиназный рецептор TIE2, на который непрерывновоздействуетангиопоэтин-1,циркулирующийвкровяномруслеиподдерживающий сосудистую стенку в «стабильном» состоянии [62, 265].
Вусловиях гипоксии клетки органов и тканей выделяют в межклеточноепространство VEGF-A, под действием которого на тирозинкиназный рецептор41эндотелиоцитов VEGFR2 происходит активация эндотелия [28]. В немформируются «ведущие клетки», мигрирующие по градиенту концентрацииVEGF-A и определяющие траекторию прорастания сосудов, по которойследуют активно делящиеся «ведомые клетки» эндотелия [28].
Во времяданногопроцессаменяетсяэкспрессияповерхностныхрецепторовиинтегринов эндотелия: усиление ангиогенности связано с минимальнойэкспрессией TIE2 и повышенной экспрессией интегринов αvβ3, αvβ5, и α5β1 наклеточной мембране [62]. Особенностью интегрина αvβ3 является, с однойстороны, его способность к функциональной ассоциации с VEGFR2,приводящей к взаимному усилению их активации и общему повышениюангиогенного потенциала, а, с другой стороны, возможность в некоторыхусловиях проявлять антиангиогенную активность [98, 211]. Так как избыточнаяактивностьVEGFможетпривестикгиперваскуляризацииинеконтролируемому повышению проницаемости сосудистой стенки [265], уздорового человека на завершающих этапах ангиогенеза снова начинаетпреобладать стабилизирующее влияние ангиопоэтина-1 [40].Вколлагеназноймоделигеморрагическогоинсультавобластиподкорковых ядер у крыс на 7 сутки заболевания отмечалось появлениесосудов на периферии внутримозговой гематомы, а к 21 суткам сосудыполностью прорастали гематому, что сопровождалось повышением экспрессииVEGF [222].
При ишемическом инсульте уровень ангиопоэтина-1 плазмы кровиможет уменьшаться, снижение его активности связано с неблагоприятнымсреднесрочным прогнозом у пациентов [82]. В исследованиях, проводившихсяналабораторныхживотных,экспериментальноевосстановлениестабилизирующего эндотелий TIE2-сигнала после ишемии приводило куменьшению проницаемости гематоэнцефалического барьера и улучшалосостояниелабораторныхангиопоэтина-1вмоделиживотных[89];ишемическогоиндуцированиеинсультатакжеэкспрессииуменьшалоневрологический дефицит у крыс [149]. В модели геморрагического инсульта укрыс повышение активности ангиопоэтина-1 и активации TIE2-рецепторов к4221-28 суткам было связано с постепенной «стабилизацией» сосудов в областивнутримозговой гематомы [275].Напроцессыремоделированиясосудистогоруслазначимоерегулирующие воздействие оказывает ангиопоэтин-2, реализующий своюфункцию различными способами в зависимости от наличия других факторовроста[265].Ангиопоэтин-2являетсяантагонистомангиопоэтина-1,конкурентно связывается с TIE2-рецепторами и прерывает стабилизирующийсосудистую стенку сигнал [202, 265].
При этом в отсутствие VEGF такиесосуды быстро разрушаются [202, 265], имеются сведения о том, чтовзаимодействие ангиопоэтина-2 с TIE2-рецепторами вызывает интернализациюи распад интегрина αvβ3 [231]. Напротив, при наличии VEGF воздействиеангиопоэтина-2 на активированный эндотелий повышает его пластичность[265]. Также ангиопоэтин-2 в отсутствие TIE2-рецепторов на поверхностиэндотелиоцитов непосредственно связывается с интегринами αvβ3, αvβ5, и α5β1«ведущих клеток», контролируя процессы их миграции и усиливая ихангиогенный потенциал [62, 265].Ангиопоэтин-2 секретируется эндотелиоцитами из телец Вейбеля-ПаладесовместносфакторомВиллебранда,крометого,молекулыфактораВиллебранда способны связываться как с ангиопоэтином-2, вероятно, выполняяфункцию его переносчика, так и с интегрином αvβ3 в области домена C4,непосредственно регулируя процессы ангиогенеза [132, 181]. На секрециюангиопоэтина-2 также оказывают влияние гемодинамические параметры:повышение напряжения сдвига вызывает повышенную экспрессию факторатранскрипции KLF2, в результате действия которого в тельцах Вейбеля-Паладеснижается содержание ангиопоэтина-2 [13].
Снижение внутриклеточногосинтеза фактора Виллебранда или его концентрации в плазме приводит кусилениюVEGFR2-опосредованноймиграцииипролиферацииэндотелиоцитов, повышению плотности капиллярной сети, интернализацииинтегрина αvβ3 и повышению секреции ангиопоэтина-2; также известно, что упациентов с болезнью Виллебранда чаще встречается ангиодисплазия [181,43215]. Роль ангиопоэтина-2 в патогенезе ишемического инсульта изучалась вэкспериментальных моделях, с его активностью связывают нарушениепроницаемости гематоэнцефалического барьераи увеличение размеровповреждения тканей головного мозга [89].
В модели субарахноидальногокровоизлияния у крыс повышение экспрессии ангиопоэтина-2 также приводилок разрушению гематоэнцефалического барьера, а введение ангиопоэтина-1уменьшало его проницаемость [86]. В исследовании, включившем 16 пациентовсартериовенозноймальформацией,которымвыполнялосьоткрытоенейрохирургическое вмешательство, также была обнаружена повышеннаяэкспрессия ангиопоэтина-1 в области мальформации [95]. В экспериментальномишемическом инсульте была также показана роль ADAMTS13 как модулятораангиогенеза, действующего опосредованно через фактор Виллебранда: придефиците ADAMTS13 снижался и синтез ангиопоэтина-2 [258].В регуляции ангиогенеза также принимает участие фактор ростасоединительной ткани (CTGF).
Он способен взаимодействовать in vitro сдоменом CK фактора Виллебранда, VEGF-A и несколькими другимирегуляторами ангиогенеза, оказывая суммарное проангиогенное действие,однако, на данный момент физиологическая роль взаимодействия фактораВиллебранда и CTGF при мозговых инсультах недостаточно изучена [172], хотяизвестно о связи повышенной концентрации CTGF и повышенного рискалетального исхода при ишемическом инсульте [81], а его ингибирование вмодели субарахноидального кровоизлияния у крыс уменьшало в отдалённомпериоде фиброз паутинной оболочки и выраженность гидроцефалии [263].Потенциальным антагонистическим действием на VEGF-опосредованныйангиогенезобладаетбелокIGFBP7[220],модулирующийсвязываниеинсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1) с его рецепторами и являющийсявероятным супрессором клеточного роста [165].
В условиях in vitro онобнаруживался в тельцах Вейбеля-Паладе и мог связываться с нитями ВМФВ,прикрепленными к эндотелиоцитам, а его экспрессия регулировалась, как и вслучае с ангиопоэтином-2, за счет KLF2 [39]. Имеются сведения о связи44повышенного уровня IGFBP7 и сердечной недостаточности [47], у пациентов снеблагоприятным течением ишемическом инсульте обнаруживался сниженныйуровень IGF1 в сыворотке крови [221], а у мышей с дефицитом IGF1 иартериальной гипертензией отмечалось большее количество церебральныхмикрокровоизлияний [223].Влияние фактора Виллебранда на сосудистую стенку не исчерпываетсяограничением ангиогенного потенциала эндотелиоцитов: он также способенпроникать внутрь сосудистой стенки как в местах ее повреждения, так и вобластяхсинтактнымэндотелием,усиливатьпролиферациюгладкихмиоцитов, вызывая утолщение комплекса интима-медиа [175, 272].
Некоторыеисследователи связывают такую ФВ-зависимую пролиферацию миоцитов свозникновением синдрома CADASIL [132, 181]. В тельцах Вейбеля-Паладенаряду с фактором Виллебранда имеются другие соединения, участвующих врегуляциитонусасосудистойстенки:обладающийвазодилатирующимдействием ген-кальцитониновый пептид CGRP [168], а также вазоконстрикторэндотелин-1 [168, 191] и его активатор эндотелин-превращающий фермент[191, 192]. В модели ишемического инсульта у крыс CGRP уменьшал размерыинфаркта мозга, снижал проницаемость гематоэнцефалического барьера ивыраженностьотекамозга[139],такжеонуменьшалвыраженностьцеребрального вазоспазма после экспериментального субарахноидальногокровоизлияния у собак и кроликов [121]. Напротив, уровни эндотелина-1повышаются как при ишемическом инсульте, так и при геморрагическоминсульте [22, 48, 70], также имеются сведения о роли повышения активностиэндотелина-1 в возникновении церебрального вазоспазма у пациентов ссубарахноидальным кровоизлиянием [228].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
