Диссертация (1174258), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Так, в области активногокровотечения формируется резко повышенное напряжение сдвига [125], прикотором тромбоциты не могут эффективно напрямую связываться с коллагеноми ламинином, поэтому в таких условиях фактор Виллебранда выступает вкачестве ключевого компонента, обеспечивающего адгезию тромбоцитов [105,160]. После активации эндотелия выделенный в результате дегрануляцииВМФВ под воздействием высокого напряжения сдвига принимает нитевиднуюформу, и «раскрывшиеся» домены A3 и A1 связываются с коллагеновымиволокнами I и III типа [195]. Также имеются сведения о прямомвзаимодействии фактора Виллебранда с ламинином [105].
С закрепленным насосудистой стенке ВМФВ связывается фактор Виллебранда плазмы, образуяразветвленнуюсеть[136].Нафоневысокогонапряжениясдвигасприкрепленными к коллагену молекулами фактора Виллебранда происходятконформационные изменения, в результате которых становится возможнымдальнейшее многоэтапное взаимодействие с тромбоцитами [181].Сначала тромбоцитарный рецептор GpIb-IX-V быстро, но обратимоприкрепляется к домену A1 фактора Виллебранда, что позволяет снизить36скорость движения тромбоцитов, после чего они начинают вместе с кровотокоммедленно перемещаться вдоль сосудистой стенки [195].
В свою очередь, этопозволяет возникнуть медленно образующейся, но способной выдерживатьвысокие уровни напряжения сдвига связи интегрина тромбоцитов αIIbβ3 сдоменом C4 фактора Виллебранда, в результате чего тромбоциты фиксируютсяв месте повреждения эндотелия [160, 195]. Из α-гранул прикрепленныхтромбоцитов выделяется ВМФВ, и происходит дополнительное локальноеусиление тромбогенности [148].
При этом за счет того, что нити фактораВиллебранда с фиксированными к ним тромбоцитами являются болеепредпочтительной мишенью для ADAMTS13 по сравнению с циркулирующимв плазме фактором Виллебранда, бесконтрольного роста тромбоцитарноготромба не происходит [162, 207]. После прикрепления к фактору Виллебрандатромбоциты дополнительно связываются с коллагеном [195], ламинином [105],фибронектином,витронектином[234]иинымикомпонентамисубэндотелиального матрикса и плазмы крови, что обеспечивает полноценнуюадгезию тромбоцитов [181, 190].На процессы адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке также могутвлиять еще несколько соединений, потенциально способных к взаимодействиюсфакторомэндотелиоцитамиВиллебранда.иТак,тромбоцитамисекретируемыйбелокактивированнымимультимерин-1можетфункционировать схожим с фактором Виллебранда образом, связываясь вусловиях высокого и низкого напряжения сдвига с коллагеном I и III типов ивходящим в состав комплекса GpIb-IX-V гликопротеином GpIbα [169].
Крометого, в экспериментальных условиях мультимерин-1 прикреплялся к факторуВиллебранда в области доменов A1 и A3; предполагается, что такоевзаимодействие обеспечивает более прочное прикрепление тромбоцитов ксосудистой стенке, а при снижении экспрессии мультимерина-1 формировалсядефект адгезии тромбоцитов [169, 183]. В адгезии тромбоцитов также могутучаствовать сульфатиды (галактозилцерамиды), относящиеся к поверхностнымгликосфинголипидам и обнаруживающиеся на поверхности олигодендроцитов,37тромбоцитов и в нескольких других тканях [159]. Сульфатиды способнывзаимодействовать с доменом A1 глобулярного фактора Виллебранда,потенциально конкурируя с гликопротеином тромбоцитов GpIb, [159], однако,сведения об их влиянии на формирование тромбов противоречивы.
С однойстороны, имеются данные об их антитромбогенном [36] и кардиопротекторном[260] эффектах, при этом, однако, введение сульфатидов лабораторнымживотным вызывало тромботические осложнения [159], а введение антител кним приводило к значительному снижению взаимодействия тромбоцитов сфакторомВиллебрандаидругимикомпонентамисубэндотелиальногоматрикса, уменьшало выраженность их активации [87].Особойформойкомпонентовкровиявляютсямикрочастицы,участвующие в том числе в процессах тромбообразования, воспаления,ангиогенеза, активации эндотелия [59, 102]. Повышенная их концентрация вплазме крови определяется при дисфункции эндотелия [268], в условияхартериальной гипертензии [96]. Имеются сведения, что прикрепление фактораВиллебранда к тромбоцитам в условиях высокого напряжения сдвига можетприводить к формированию тромбоцитарных микрочастиц [184], которыевпоследствии связываются с коллагеном I типа, фибриногеном и нитямифактора Виллебранда [115].
Описывается потенциальная связь повышеннойконцентрации тромбоцитарных микрочастиц с тяжестью состояния приишемическом [46] и геморрагическом инсульте [101]. Кроме того, в последнихисследованиях было показано, что формирующиеся при активации эндотелияпрокоагулянтные и проагрегантные CD62E+ эндотелиальные микрочастицынесут на своей поверхности длинные нити высокоактивного ВМФВ [108, 111].Было экспериментально показано, что эндотелиальные микрочастицы обладаютпрокоагулянтным и проагрегантным потенциалом, усиливают взаимодействиефактора Виллебранда с тромбоцитами, а агрегаты, формирующиеся приучастии эндотелиальных микрочастиц, являются резистентными к диссоциации[111, 232]. Повышенная концентрация эндотелиальных микрочастиц в плазмепациентов была связана с повышенным риском возникновения сердечно-38сосудистых осложнений, включая ишемический инсульт [131], имеютсясведения о роли эндотелиальных микрочастиц в процессах нейровоспаленияпри субарахноидальном кровоизлиянии [31].Несмотря на то, что фактор Виллебранда является одним из ключевыхбелков, обеспечивающих сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, он регулирует имногие процессы коагуляционного гемостаза.
Достаточно хорошо изученоучастие фактора Виллебранда в механизмах функционирования VIII факторасвертывания (ФVIII). Попадая в плазму, ФVIII очень быстро распадается какиз-за воздействия протеаз (таких как протеин C), так и из-за нестабильностисвоей структуры [181]. В области D’-D3 доменов фактора Виллебрандаимеются участки, способные к нековалентному связыванию с ФVIII, которыйвследствие этого стабилизируется, не подвергается разрушению протеазами и,кроме того, теряет способность взаимодействовать с IX фактором свертывания,что ограничивает тромбогенный потенциал ФVIII в физиологических условиях[181].Послепопаданиявобластьактивноготромбообразованияивзаимодействия с коллагеном у фактора Виллебранда уменьшается сродство кФVIII, что позволяет ФVIII взаимодействовать с тромбином с последующимотщеплением VIIIa фактора свертывания [195].
Таким образом, факторВиллебранда участвует в транспортировке ФVIII непосредственно к местукровотечения, обеспечивая его активацию лишь в патологических условиях[24].СамФVIIIВиллебранда.ВтакжеспособенприсутствииФVIIIмодулироватьускоряетсяактивностьпроцессфактораADAMTS13-опосредованного протеолитического расщепления фактора Виллебранда [24].Как и уровень фактора Виллебранда, концентрация ФVIII зависит от группыкрови: у пациентов с B и AB группой концентрация ФVIII выше, чем упациентов с O группой [14, 212]. Также активность ФVIII меняется на 0,54% накаждый 1% изменения активности фактора Виллебранда [212].УчастиефактораВиллебрандавкоагуляционномгемостазенеограничивается его влиянием на VIII фактор свертывания.
Для формированияфибринового сгустка важным является взаимодействие фибрина и тромбоцитов39[262], которые прикрепляются к нему с участием интегрина αIIbβ3 [93], однако,при высоких значениях напряжения сдвига эта связь может быть недостаточностабильной [114]. В присутствии XIIIa фактора свертывания [90] и в условияхвысокого напряжения сдвига фактор Виллебранда способен эффективноприкрепляться к трехмерной сети фибрина в формирующемся тромбе [114] вобласти доменов C1-C6 [132], после чего к фиксированному факторуВиллебранда могут прикрепляться тромбоциты [114]. В серии экспериментов invivo было подтверждено, что прикрепление фактора Виллебранда к фибринуусиливает рост фибринового сгустка [262].Особенностью телец Вейбеля-Паладе и фактора Виллебранда является ихпотенциальное участие в функционировании фибринолитической системы.Механизмы, связанные с активностью фактора Виллебранда, могут влиять какна эффективность тромболитической терапии ишемического инсульта илиинфарктамиокарда,такинарисквозникновениявнутримозговыхкровоизлияний после проведения данного метода лечения.
Механизм действияиспользуемых в клинической практике фибринолитиков основан на активацииплазминогена с формированием плазмина, разрушающего фибриновые сгустки[44]. В серии экспериментов in vitro и in vivo эндогенный тканевой активаторплазминогенаобнаруживалсяспециализированныхгранулах,вэндотелиоцитахотвечающихзаегонетолькосекрецию,новинепосредственно в тельцах Вейбеля-Паладе совместно с фактором Виллебранда[187]. Это послужило основанием для предположения о способности фактораВиллебранда частично контролировать секрецию эндогенного тканевогоактиватора плазминогена, хотя существует мнение, что он, возможно, попадаетв тельца Вейбеля-Паладе случайно вследствие несовершенства механизмоввнутриклеточнойсортировкибезнепосредственногоучастияфактораВиллебранда [119].
Экспериментально было показано, что плазминогенспособен прикрепляться к иммобилизированным на эндотелиоцитах нитямфактора Виллебранда, а его активация в присутствии урокиназы илистрептокиназы приводит к разрушению ФВ-тромбоцитарных комплексов [227].40Вмоделитромбозабедреннойартерииукроликовпроведениетромболитической терапии тканевым активатором плазминогена было болееэффективным в подгруппе животных, которым дополнительно вводилирекомбинантныйвстречающийсяфрагментпри2BмолекулытипеAR545CболезнифактораВиллебрандаВиллебранда,иобладающийантиагрегантными свойствами [88].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
