Диссертация (1174258), страница 25
Текст из файла (страница 25)
Изпациентов, которые выжили в течение первого года после заболевания, только6 больных (22,2% выживших) достигли функциональной независимости вповседневной жизни, остальные больные (77,8% выживших) требовалипостоянного ухода различной степени интенсивности и не могли проживатьсамостоятельноподтверждаютбезродственниковтяжелыйилисиделки.социально-экономическийПолученныеущербданныенаселениюиэкономике страны, возникающий вследствие геморрагического инсульта, исвидетельствуют об особой значимости исследований, направленных наизучениеэтиопатогенезаданногозаболеванияинапоискновыхтерапевтических стратегий при его лечении.Важнейшим фактором риска геморрагического инсульта является стойкоеповышение цифр артериального давления, приводящее к запуску такихпроцессов как ремоделирование сосудистой стенки, хроническое повреждениеэндотелиоцитов с развитием эндотелиальной дисфункции, приводящих висходе артериальной гипертензии к фибриноидному некрозу сосудистой стенкис формированием микроаневризм Шарко-Бушара [8, 19, 38].
При этом в первуюочередь поражаются сосуды малого калибра – артериолы. Фактор Виллебранда– гликопротеин, секретирующийся в плазму крови эндотелиоцитами и151мегакариоцитами,коагуляционномучаствующийгемостазе,всосудисто-тромбоцитарномпроцессахсекрециииитранспортировкизначительного числа соединений, воспалении, ангиогенезе, программированнойклеточной гибели [132].
Согласно имеющимся в литературе сведениям,длительная артериальная гипертензия приводит к повышению активностифактораВиллебранда,пропорциональномустепениповышенияцифрартериального давления [29, 38].В настоящей работе проведено исследование активности фактораВиллебранда в группе больных артериальной гипертензией и высоким рискомвозникновения геморрагического инсульта (группа сравнения, n=30), а также вдинамике в остром и отдаленном периодах у больных геморрагическиминсультом, возникшим на фоне артериальной гипертензии (основная группа,n=50), при помощи двух методик, позволивших одновременно оценить какобщую активность фактора Виллебранда в плазме крови, так и его участие впроцессахсосудисто-тромбоцитарногогемостаза.Методикаристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов позволила оценить взаимодействиефактора Виллебранда с тромбоцитами пациента [195], а также определитьактивность осуществления эндотелиоцитами гемостатической функции, так кактромбоцитарные комплексы, образующиеся под воздействием индуктораагрегации ристоцетина, возникают в том числе и вследствие взаимодействияфактора Виллебранда с проагрегантными CD62E+ микрочастицами, которыеобразуются эндотелиоцитами при их активации [111].
Методика ристоцетинкофакторнойактивностифактораВиллебрандапозволилаоценитьвзаимодействие фактора Виллебранда пациента со стандартизированнымипулированными тромбоцитами, полученными у доноров, на основании чегостало возможным определить общую активность фактора Виллебранда плазмыкрови, а на основании наличия его повышенной секреции – выявить степеньдисфункции эндотелия у пациентов в силу того, что фоновая секреция фактораВиллебранда обеспечивается эндотелиоцитами [56, 240].152При оценке ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов убольных артериальной гипертензией в группе сравнения не было выявленоповышения данного показателя по сравнению с нормальными значениями(среднее значение 57,7% [95% ДИ 53,5-61,8]), что свидетельствовало осохранении нормального взаимодействия у них фактора Виллебранда стромбоцитами. При этом медианная ристоцетин-кофакторная активностьфактора Виллебранда была выше, чем в общей популяции (128,5% [МКР 115,8142,3], p<0,001 при сравнении со значением 100 в общей популяции [267]), хотяи находилась в пределах референсного гематологического диапазона 50-200%[196], что соответствовало представленным в литературе данным о степениповышения активности фактора Виллебранда при артериальной гипертензии[103].
Таким образом, было получено подтверждение наличия умеренновыраженной эндотелиальной дисфункции у больных группы сравнения.Некоторыеисследователиотмечают,чтопринормализациицифрартериального давления у больных артериальной гипертензией происходиттакже и нормализация активности фактора Виллебранда [30].При длительном сохранении артериальной гипертензии и продолжениипатологического воздействия на сосудистую стенку происходит ее разрыв, и вслучае локализации повреждения в сосудистой системе головного мозгавозникаетполушарийгеморрагическийголовногоинсульт.мозгаВ(таламус,некоторыхбазальныеобластяхядра,большихкортико-субкортикальная область) в силу кровоснабжения преимущественно за счетартериол значительно повышается риск гипертензивных внутримозговыхкровоизлияний [19], поэтому при формировании внутримозговых гематом вэтих зонах особо важными являются механизмы остановки кровотечения вартериолах.
В силу особенностей гемодинамики значимым механизмом,обеспечивающим гемостаз в артериолах, является сосудисто-тромбоцитарныйгемостаз, ключевым этапом которого является адгезия тромбоцитов ксосудистой стенке при участии фактора Виллебранда [195]. Исходя из данных,полученных при исследовании группы сравнения, можно сделать вывод о том,153что повышение в плазме крови общей активности фактора Виллебрандапредшествует возникновению геморрагического инсульта и возникает на фонеартериальной гипертензии.Во многих исследованиях фактор Виллебранда изучался в качествеинтегрального биомаркера риска летального исхода вследствие сосудистойпатологии [236, 247, 253].
Было показано, что при церебральных инсультахимеется тенденция к увеличению его активности в остром периоде заболеванияприоднократномизмерении[124],исследоваласьвзаимосвязьмеждуповышением его активности и возникновением неблагоприятных исходовзаболевания [140]. В настоящей работе было проведено сравнение показателейактивности фактора Виллебранда у больных артериальной гипертензией ибольных геморрагическим инсультом, по результатам которого было выявлено,что у пациентов с геморрагическим инсультом, возникшим на фонеартериальнойгипертензии,припоступлениикак степень ристоцетин-индуцированной агрегации, так и ристоцетин-кофакторная активность фактораВиллебранда достоверно выше, чем у больных артериальной гипертензией(p<0,001 и p=0,044, таб. 16).
Это свидетельствовало как об общем усилениитромбогенного потенциала плазмы крови в связи с активацией взаимодействиятромбоцитов с эндогенным фактором Виллебранда, так и о более выраженнойгиперактивации эндотелиоцитов на фоне более тяжелой эндотелиальнойдисфункции при геморрагическом инсульте.В существующих публикациях представлены данные о повышенииактивностифактораВиллебрандапригеморрагическоминсультеприоднократном измерении [23, 138, 185].
В работе детально проанализированадинамика всех показателей активности фактора Виллебранда в остром периодев основной подгруппе в целом (таб. 17), при трихотомическом делении наподгруппы в зависимости от тяжести состояния при поступлении (таб. 19 итаб. 20) и при дихотомическом разделении в зависимости от возникновениялетального исхода во время стационарного лечения (таб.
22 и таб. 23). Общимпризнаком для всех больных геморрагическим инсультом являлось сохранение154высоких показателей, характеризующих взаимодействие фактора Виллебрандас тромбоцитами, на всем протяжении лечения с умеренной тенденцией к ихнормализации в остром периоде заболевания, а также постепенное усилениеэндотелиальной дисфункции к концу второй недели стационарного лечения,определенное при помощи методики ристоцетин-кофакторной активностифактора Виллебранда. При оценке степени ристоцетин-индуцированнойагрегации во всех подгруппах она оставалась высокой на всех этапахнаблюдения, при этом у тех пациентов, у которых течение заболевания былоболее благоприятным, к концу второй недели появлялась тенденция кпостепенному снижению тромбогенного потенциала, при этом, однако, полнойего нормализации к концу госпитального лечения не наступало.
Быловыявлено, что у части тяжелых пациентов образование комплексов тромбоцитФВ являлось при исходном исследовании ослабленным, значимость которогобылаобъясненавдальнейшейчастиработы,посвященнойанализунейровизуализационных характеристик (п. 3.3.3).Значительные различия подгрупп были выявлены при сравнениидинамики ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда в остромпериоде заболевания: у более благополучных пациентов его общая активностьбыла достоверно ниже при исходном исследовании, и увеличивалась вдинамике в гораздо меньшей степени, чем у наиболее тяжелых пациентов.Состояние больных в исследовании в остром периоде заболевания оценивалосьпри помощи шкалы NIHSS и шкалы комы Глазго. Исходная ристоцетинкофакторная активность фактора Виллебранда достоверно коррелировала сдвумя этими шкалами (rs=0,326, p=0,029 и rs=-0,320, p=0,032 соответственно)при поступлении, что является доказательством клинической значимостиданного показателя.
Наиболее статистически значимые различия ристоцетинкофакторной активности фактора Виллебранда были выявлены при сравненииподгрупп выживших и умерших: этот показатель по медиане при исходномисследовании составил 132,0% [МКР 94,0–160,5] и 169,5% [МКР 134,3–258,5]соответственно (p=0,024), а к концу первой недели – 142,5% [МКР 91,3–223,3] и155238,0% [МКР 199,5–550,8] в двух подгруппах (p=0,015).
Таким образом,изначально высокая ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебрандаили ее раннее увеличение к концу первой недели были признакомнеблагоприятного исхода заболевания. Вывод о прогностической значимостифактора Виллебранда в отношении исходов заболевания был подтвержден порезультатам построения регрессионных моделей. Одномерный порядковыйрегрессионный анализ подтвердил его взаимосвязь с более неблагоприятнымиисходами заболевания в остром периоде, которые оценивались при помощимодифицированной шкалы Рэнкин (ОШ 1,009, 95% ДИ 1,001-1,017, p=0,027).Значимобыласвязанаристоцетин-кофакторнаяактивностьфактораВиллебранда с риском возникновения летального исхода в остром периодезаболевания по результатам одномерного регрессионного анализа Кокса (ОР1,004, 95% ДИ 1,001-1,008, p=0,023 для исходного значения; ОР 1,007, 95% ДИ1,003-1,012, p=0,002 для оценки на 6-8 сутки).В работе была проведена комплексная оценка нейровизуализационныххарактеристик больных геморрагическим инсультом.
Важным предикторомриска летального исхода при данном заболевании является исходный объемвнутримозговой гематомы [41], что было подтверждено в основной группе присравнении умерших и выживших (p<0,001, таб. 12). Была показана достовернаявзаимосвязь объема гематомы с исходной оценкой состояния пациентов пошкале NIHSS (rs=0,594, p<0,001) и шкале комы Глазго (rs=-0,493, p<0,001). Приоценке исходных показателей активности фактора Виллебранда была отмеченаих разнонаправленная взаимосвязь с объемом гематомы: отрицательнаякорреляция с исходной степенью ристоцетин-индуцированной агрегациитромбоцитов (r=-0,308, p=0,035) и положительная – с исходной ристоцетинкофакторнойактивностьюфактораВиллебранда(rs=0,294,p=0,026).Подтверждение этой взаимосвязи было получено и в регрессионных моделях(п.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
