Диссертация (1174258), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Имеютсясведения, что гомоцистеин, являющйся независимым фактором риска развитиясосудистой патологии [53], вызывает повышение уровня фактора Виллебрандакак in vitro [1], так и у здоровых лиц в соотношении 1 мкмоль/л гомоцистеинана 4,2% повышения уровня фактора Виллебранда [53]. Кроме того, былопоказано, что дефицит ADAMTS13 у детей (в том числе, в связи наличиемредких однонуклеотидных полиморфизмов rs2285489 и rs28793911 генаADAMTS13) связан не только с тромботической тромбоцитопеническойпурпурой, но и является фактором риска возникновения ишемическогоинсульта и субарахноидального кровоизлияния в педиатрической практике[128, 217].При ишемическом и геморрагическом инсульте наблюдается тенденция кувеличению активности фактора Виллебранда в остром периоде заболевания[124], которая была выявлена при однократном определении его активности;отмечаетсявзаимосвязьмеждуповышеннойегоконцентрациейинеблагоприятным исходом [140].
В остром периоде ишемического инсульта51повышение уровня фактора Виллебранда как в сочетании с повышением уровняФVIII,такиизолированно,былосвязаносвозникновениемболеенеблагоприятных исходов заболевания [200]. В экспериментальных [277] иклинических [23, 138, 185] исследованиях геморрагического инсульта такжеотмечалось повышение активности фактора Виллебранда при однократномопределении. Кроме того, введение дополнительного экзогенного фактораВиллебранда животным с экспериментальным геморрагическим инсультомприводило к неблагоприятному течению заболевания: усиливались процессынейровоспаления,увеличиваласьпроницаемостьгематоэнцефалическогобарьера, нарастал перифокальный отек [277]. Однако у пациентов соднонуклеотидным полиморфизмом rs216321, при котором уровень фактораВиллебранда в плазме снижен, течение геморрагического инсульта такжезначительно чаще осложнялось, у них нередко отмечалось увеличение размероввнутримозгового кровоизлияния[16].ВажнойоценкауровняфактораВиллебранда может быть и при остром субарахноидальном кровоизлиянии.Так, при данном заболевании также отмечалось повышение активности фактораВиллебранда,причемегоуровенькоррелировалсвыраженностьюотсроченного ишемического повреждения [32, 97].
Кроме того, активностьфактора Виллебранда в сочетании с другими биомаркерами может служитьпредикторомцеребральногоокислительныйстресс,вазоспазмаявляющий[147].однимизСледуетотметить,ключевыхчтомеханизмовповреждения нервной ткани при церебральных инсультах [3], может нарушатьмеханизмынормальнойрегуляцииактивностифактораВиллебранда.Воздействие пероксинитрита на домен A2 фактора Виллебранда приводит кокислению входящего в состав связи Tyr1605–Met1606 метионина, затрудняяADAMTS13-опосредованный протеолиз, но при этом сохраняется способностьфактора Виллебранда к взаимодействию с тромбоцитами [129, 173]. Вероятно,при геморрагическом инсульте к неблагоприятным исходам может приводитькак уменьшение активности фактора Виллебранда, приводящее к снижению52тромбогенногопотенциала,такиееповышение,сопровождающеесяпровоспалительным эффектом и формированием микротромбозов.Длядифференциальнойгеморрагическогоинсультадиагностикипредлагалосьострогоишемическогоиспользоватьвикачествелабораторного теста уровень фактора Виллебранда в сочетании с другимибиомаркерами [140, 185].
Эффективность использования некоторых из этихбиомаркеров изучалась в клинической практике, но не показала преимуществпо сравнению с «золотым стандартом» диагностики, включавшим данныеклинического обследования и нейровизуализации [251], что может косвенносвидетельствоватьобуниверсальностимеханизмоввлиянияфактораВиллебранда.Препараты,которыемогутприменятьсяприцереброваскулярнойпатологии, также могут опосредованно влиять на механизмы регуляцииактивности фактора Виллебранда. Гепарины, использующиеся в том числе дляпрофилактики тромбоэмболических осложнений при острых инсультах, могутсвязываться с фактором Виллебранда и конкурентно ингибировать егоактивность, снижая адгезию тромбоцитов [195], причем высокомолекулярныегепарины по сравнению с низкомолекулярными ингибируют его активность вбольшей степени [210]. Применение статинов уменьшает экзоцитоз телецВейбеля-Паладе, [230] в результате этого значимо уменьшается активностьфактораВиллебранда,чтоможетчастичнообъяснятьпотенциальныйпротивовоспалительный и антитромботический эффект статинов [9, 10, 261].Система ФВ-ADAMTS13 может являться одним из звеньев, которые возможноиспользовать в качестве потенциальной терапевтической мишени в остромпериоде инсульта.
В экспериментальной модели ишемического инсультаблокирование тромбоцитарного гликопротеина GpIbα или доменов A1 и A3фактора Виллебранда, а также применение рекомбинантной ADAMTS13оказывало защитный эффект на мозговую ткань, а блокирование интегринаαIIbβ3 приводило к внутримозговым кровоизлияниям [52]. Применениерекомбинантной ADAMTS13 в экспериментальной модели субарахноидального53кровоизлиянияуменьшалона50%формированиемикротромбовивыраженность отсроченного ишемического повреждения [239].
Применениекортикостероидов, ингибиторов фактора некроза опухоли-α вместе соснижением выброса белков острой фазы также снижало уровень фактораВиллебранда[83].отношенииВМФВПотенциальнымвследствиеADAMTS13-подобнымантиоксидантныхсвойствэффектомобладаетвN-ацетилцистеин [83].Такимобразом,обеспечивающимфакторВиллебрандафункционированиеявляетсяначальныхсоединением,этаповсосудисто-тромбоцитарного гемостаза и способным участвовать в остановке кровотеченияпри геморрагическом инсульте, возникшем на фоне артериальной гипертензии,а также участником множества физиологических и патологических процессов(включая коагуляционный гемостаз, воспаление, ангиогенез, транспортнуюфункцию).Кромебиомаркеромтого,поврежденияфакторВиллебрандаэндотелияиявляетсяфакторомнеблагоприятного исхода церебрального инсульта.интегральнымрискаразвития54ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Общие сведенияВ 2015-2018 г.г.
на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинскойгенетикилечебногофакультетаРоссийскогонациональногоисследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова наклинической базе ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова было проведено проспективноенаблюдательное исследование, обследовано 80 человек, из которых 50 больныхс верифицированным геморрагическим инсультом, возникшим на фонеартериальной гипертензии, были включены в основную исследуемую группу, а30 человек, страдавших артериальной гипертензией и имевших низкуюприверженность назначенной антигипертензивной терапии и высокий рискразвития геморрагического инсульта – в группу сравнения. Исследование непредполагало вмешательств в лечебный процесс в силу наблюдательногохарактера, в связи с чем нежелательные или серьезные нежелательные явлениявследствие участия пациента в исследовании были исключены.
В обеихгруппахизинвазивныхпериферическойвенысметодовисследованияпоследующимзаборомпроводиласькрови.пункцияНеобходимыелабораторные исследования в рамках научной работы проводились в Научноисследовательской лаборатории сосудистых заболеваний головного мозгаРоссийского национального исследовательского медицинского университетаим. Н.И. Пирогова. В основной группе тактика ведения пациентов определяласьлечащим врачом стационара в соответствии с приказом Министерстваздравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. N 928н (во время госпитализации)или специалистами поликлиники по месту жительства (в отдаленном периодезаболевания).
В группе сравнения тактика ведения также определяласьлечащим врачом. Исследование было одобрено Локальным этическимкомитетом Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н.И. Пирогова. Всем пациентам (в случае невозможностипациента дать согласие на исследование – законным представителям пациента)55перед включением в исследование разъяснялись цели и задачи исследования,после чего заполнялись бланки информированного согласия на участие висследовании, оценивались критерии отбора, заполнялась регистрационнаякарта пациента и выполнялись все процедуры исследования в соответствии спланом исследования.2.2 Критерии отбора пациентовДля основной группы критерии отбора были составлены таким образом,чтобывнеевошлибольныесгипертензивнымивнутримозговымикровоизлияниями и предполагаемым повреждением эндотелиальной выстилкиартерий, а также были исключены любые состояния, которые влияют насостояние системы гемостаза и могли бы исказить результаты исследования.Таким образом, критериями включения в основную группу являлись: первыйгеморрагическийинсультвбольшихполушарияхголовногомозга,подтвержденный КТ, госпитализация в первые 24 часа заболевания, возраст 4585 лет, эссенциальная артериальная гипертензия как причина инсульта.Критериямивключениявгруппусравненияслужили:отсутствиегеморрагических/ишемических инсультов в анамнезе и по данным КТ,эссенциальная артериальная гипертензия, возраст 45-85 лет.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
