Диссертация (1174253), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Всвязи с этим, вполне обоснованным является применение фиксированныхкомбинаций при лечении АГ, поскольку факт приёма этих комбинаций длядостижения целевого АД и снижения жизнеугрожающих осложнений былдоказанврядекрупныхпроспективныхконтролируемыхклиническихисследованиях, таких как ALLHAT, SHEP, ASCOT, LIFE. Преимуществафиксированной комбинированной лекарственной терапии представлены нарисунке 1.Рисунок1-лекарственной терапииПреимуществафиксированнойкомбинированной15Комбинацию из двух и более антигипертензивных ЛП рекомендованоназначать пациентам уже на этапе стартовой терапии, и, в первую очередь,пациентам с высоким ССР, субклиническим поражением органов мишеней,имеющим метаболический синдром или сахарный диабет, и ассоциированныеклиническиесостояния[10,91,154].Рациональнаякомбинацияантигипертензивных средств подразумевает использование препаратов с разныммеханизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивногоэффектаиснижениярисканежелательныхэффектов.Присозданиикомбинированного препарата всегда необходимо учитывать два фактора,влияющих на успешность и целесообразность его применения в клиническойпрактике.
Во-первых, это клиническая обоснованность сочетанного приёмалекарственныхсредств,фармакологическаявходящихобоснованность,ваэтуименнокомбинацию,возможныево-вторых–лекарственныевзаимодействия компонентов комбинированного препарата.Наиболее рациональными считаются комбинации ИАПФ или БРА, БМККдигидропиридинового ряда и диуретика [120], особенно предпочтительно в«одной таблетке», что, согласно рекомендациям европейского обществакардиологов, соответствует классу I, степени доказанности A [154].неэффективностидвойнойтерапиирекомендованоназначитьПритретийантигипертензивный ЛП.Поскольку АГ представляет собой многофакторное заболевание, тосочетание лекарственных средств с разным механизмом действия, дополняя другдруга, позволяет оптимально влиять на разные патогенетические механизмы, чтообеспечивает не только снижение АД до целевого уровня, но и положительновлияетнаметаболическиепроцессы,модифицируемых факторов риска.органопротекциюикоррекциюКроме того, рациональный подборкомпонентов в одной таблетке направлен на максимальное снижение рискаразвития осложнений ССЗ у пациентов с АГ и создает предпосылки дляназначения препарата однократно в сутки, что имеет принципиальное значениедля повышения приверженности лечению [153].16Назначение конкретного гипотензивного ЛП базируется, как правило, наклиническом опыте врача и рекомендациях по выбору препарата с учётомсопутствующих заболеваний, его хорошей переносимости и метаболическойбезопасности.
Препаратами первого выбора в лечении больных с АГ исопутствующимиассоциируемымиклиническимисостояниямиявляютсясредства, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС), поскольку они обладают наиболее благоприятным метаболическимэффектом,улучшаютфункциюэндотелия,способствуютобратномуремоделированию органов-мишеней.На сегодняшний день работу врача-терапевта или врача общей практикиневозможно представить без назначения ИАПФ пациентам с АГ, которыесоставляют основную массу пациентов.Разработки ИАПФ и БРАII проходили параллельно, благодаря открытию в1965 году S. Ferreira брадикинин-потенциирующего пептида (БПП) в составе ядаюжноамериканской змеи Bothrops jararaca [78].
Позже, H. Yang с соавт. показали,что фермент кининаза идентичен АПФ и, в результате дальнейших исследований,был синтезирован первый БПП - тепротид (teprotid). Этот препарат не применялсяв клинической практике, поскольку имел парентеральную форму введения,быстро разрушался протеолитическими ферментами и обладал токсическимэффектом.В 1978 г. в New England Journal of Medicine опубликованы первыерезультаты по применению каптоприла у больных с АГ, что положило началоширокому применению ЛП этой группы [81].Уникальность ИАПФ заключается в оказании двойного терапевтическогоэффекта: ослабление агрессивного действия ангиотензина II (прессорное звено) иусилениезащитногодействиявазодилатирующегопептидабрадикинина(депрессорное звено), который подавляет агрегацию тромбоцитов и циркуляциюингибитораактиватораплазминогена,способствуетвысвобождениюпростациклинов, NO и эндотелий-зависимого гиперполяризирующего фактора.Кроме того, брадикинин обладает кардиопротективным действием: ограничивает17зонуинфаркта,уменьшаетрисквозникновениянарушенийритма,индуцированных ишемией [158,159].Многие исследования показали, что ИАПФ, блокируя РААС, уменьшаюткапиллярное давление в гломерулах почек за счёт дилатации эфферентныхартерий, уменьшают уровень альбуминурии, замедляют прогрессирование ХБП иуменьшают риск развития ССЗ.
Благодаря результатам крупных клиническихисследований и мета-анализов полагают, что ренопротективный эффект ИАПФ, кпримеру, при диабетической нефропатии, самый высокий по сравнению сдругимипрепаратами.Этообъясняетсяне-гемодинамическимиантипротеинурическими эффектами ИАПФ, а именно: усилением селективностигломерулярного барьера, компенсаторным ростом резидуальных нефронов изамедлением интерстициального воспаления и фиброза (возможное участиегоралатида) [85].Систематический анализ the Cochrane Renal Group’s Specialised Registerвключалрандомизированныеисследования,которыесравнивалиантигипертензивные препараты с плацебо или другими препаратами у пациентовс сахарным диабетом, с АГ или без неё, и без заболеваний почек (критерийвключения – уровень экскреции альбумина <30 мг/дл; с участием 61264пациентов из 26 исследований).
ИАПФ статистически значимо уменьшали рисквозникновения новых случаев микроальбуминурии (МАУ) и смертность посравнению с плацебо. Было показано, что ИАПФ предотвращают появлениеновых случаев диабетической нефропатии и летального исхода у пациентов с СДи нормоальбуминурией (6 исследований, 11350 участников) и, следовательно,являются препаратами выбора в этой популяции пациентов [93].СредимножестваИАПФследуетвыделитьдлительнодействующийлипофильный препарат периндоприл, обладающий высоким сродством к АПФ втканях и сосудах. В ряде крупных исследований, таких как PROGRESS [124],EUROPA[80],ASCOT-BPLA[68],PREAMI[77]ипридальнейшемкомбинированном анализе, были доказаны его высокий антигипертензивный,органопротективный, особенно ангиопротективный эффекты.
Периндоприл,18применяемый в качестве монотерапии или в сочетании с индапамидом, улучшаетклиническое состояние, качество жизни и увеличивает продолжительность жизнипациентов с разными ССЗ (АГ, СД, ХСН, стабильная стенокардия, послеперенесенного ИМ и инсульта).БМКК дигидропиридинового ряда амлодипин, благодаря выраженномугипотензивному эффекту (период полувыведения45 ч), нефропротективномудействию, благоприятному влиянию на липидный профиль, доказал влияние наснижение риска развития ИМ, инсультов и смертности. Плейотропный эффектамлодипина, в первую очередь антиатерогенный (уменьшение воспаления,пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и внеклеточного матрикса,апоптоза эндотелиальных клеток), который связан с высокой липофильностью,вносит дополнительный вклад в положительные свойства этого препарата.
Метаанализ 10 исследований с участием 4294 больных с АГ, при медиане наблюдения60 дней, показал, что применение амлодипина способствует плавному снижениюАД в течение 24 часов (показатель равномерности гипотензивного эффекта дляСАД составил 1,33, для ДАД - 1,09, при оптимальной равномерностигипотензивного действия в пределах 1,2-1,5) [121].Диуретики являются наиболее активным компонентом комбинированнойфармакотерапии,чтообусловленомногимифакторами.Кдиуретикам(тиазидным и тиазидоподобным) чувствительны все категории пациентов с АГ,они наиболее эффективные и доступные ЛП для лечения АГ. Диуретикиприменяются при лечении АГ значительно дольше (с конца 1950-х годов), чемдругие антигипертензивные ЛП, усиливают действие других гипотензивныхпрепаратов, с которыми используются в комбинации, а однократный приём всутки безусловно улучшает приверженность лечению [114, 62].Комбинация амлодипина, индапамида, периндоприла в полной меререализует принципы, лежащие в основе современной терапии АГ, и являетсянаиболее часто назначаемыми ЛП, независимо от формы, что подтверждает иххорошую эффективность и переносимость [30].
Каждый из компонентоввышеуказанной комбинации имеет доказательную базу, а ее антигипертензивная19эффективность подтверждена в крупных международных контролируемыхклинических исследованиях, где на фоне тройной фиксированной комбинациибыли достигнуты целевые значения АД в группе пациентов с высоким рискомССО [55,146,154].Научно-практическая программа ДОКАЗАТЕЛЬСТВО, организованная сцельюизученияфиксированнойантигипертензивнойкомбинацииэффективностиибезопасностиамлодипина/индапамида/периндоприлау1599пациентов с АГ в рутинной клинической практике РФ, показала хорошуюпереносимость препарата, достижение целевого офисного АД (менее 140/90 ммрт.
ст.) у 87%, амбулаторного АД (менее 135/85 мм рт. ст.) - у 68,1% пациентов к3-му месяцу наблюдения, повышение приверженности лечению (р<0,001),метаболическую нейтральность, улучшение функции почек и отсутствиенегативного влияния на уровень электролитов в сыворотке крови [25].Полученные результаты подтвердили возможность использования даннойфиксированной комбинации с целью быстрого достижения целевого АД убольшинства пациентов, что обусловлено её хорошей переносимостью ибезопасностью.Соблюдение рекомендаций врача по лечению АГ зависит от многихобстоятельств: пола и возраста, психологических особенностей и уровняобразования пациента, длительности заболевания, хорошей переносимости,количества и кратности приема ЛП в течение суток, в связи с чем определённаякомбинация ЛП должна полностью удовлетворять этим требованиям.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
