Диссертация (1174245), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Возможно,это свидетельствует о большей частоте встречаемости среди мужчин церебральныхзаболеваний иной природы или является отражением большей продолжительностижизни женщин по сравнению с мужчинами.По результатам большого количества исследований были определеныфакторы риска развития БА [10, 14, 15, 26, 46, 67, 91, 103, 167].К ним относятся следующие:• более старший возраст,• наличие случаев болезни в семье,• наличие патологического гена.Активно изучаются генетические основы БА [15, 150, 151, 220, 223].
Внастоящее время исследования привели к идентификации 4 патологических генов,ответственных за развитие семейных форм, 3 из них вызывают БА с началом ввозрастной группе 40-60 лет:• ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (хромосома 21);• пресенилин-1 (хромосома 14);• пресенилин-2 (хромосома 1);• ген, кодирующий аполипопротеин Е-4 (хромосома 19).Носители мутации гена, кодирующего предшественник амилоидного белка(хромосома 21), встречаются очень редко, всего 3-5% всех семей с пресенильнымтипом наследования. Наиболее высок риск развития заболевания (60-70% всехранних (пресенильных) случаев семейных форм БА) у носителей гена,кодирующего предшественник амилоидного белка, - пресенилин - 1 и пресенилин- 2 [15].
Установлено, что ген, кодирующего предшественник амилоидного белка,- пресенилин – 2, в настоящее время обнаруживается только в итальянских семьях14и в семьях поволжских немцев и характеризуется неполной пенетрантностью. Ген,кодирующегопредшественникамилоидногобелка,-пресенилин–1,характеризуется полной пенетрантностью и обязательно проявляется в возрасте 3050 лет [15].Носительствогена,кодирующегоаполипопротеинЕ-4,связаносповышенным риском развития БА после 65 лет (сенильная форма). Данная мутацияхарактеризуется менее значительной пенетрантностью: риск развития БА в течениежизни у носителей составляет 30 - 45%.
Так, в возрастной группе 80-84 годазаболеваемость в течение 1 года среди носителей гена аполипопротеина Е-4составляет 5,6%, в то время как у лиц без этого гена - 2,9% [150].Не все генетические основы БА известны, в настоящее время продолжаетсяпоиск генов, ответственных за развитие данного заболевания, так как у некоторыхпациентов с подтвержденным диагнозом не обнаруживается ни одной из указанныхвыше мутации. За последние годы обнаружено не менее 12 других генов, у которыхустановлены ассоциации с БА [15, 150].Так же рассматриваются вероятные факторы риска:•женский пол;•депрессия в анамнезе;•малоподвижный образ жизни;•низкий уровень интеллектуальной деятельности в молодые исредние годы жизни;•инсульты в анамнезе;•артериальная гипертензия;•гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия;•абдоминальное ожирение;•сахарный диабет 2 типа;•черепно-мозговые травмы в анамнезе;•заболевание щитовидной железы;•поздний возраст матери при рождении ребенка.15Показано, что курение, длительное применение противовоспалительныхнестероидных препаратов и эстрогенов, регулярное употребление алкоголя внебольших дозах могут снижать вероятность заболевания.
Однако существуеточень много противоречий, поэтому предполагаемые факторы риска и анти рискануждаются в дополнительном изучении. Необходимо признать, что, несмотря наогромный объем накопленных знаний о данном заболевании, этиологияподавляющего большинства случаев остается до сих пор неизвестной.Классификация БА.Ранее выделяли пресенильную и сенильную формы БА.
Пресенильная формахарактеризовалась началом заболевания до 65 лет, а сенильная форма - после 65лет.Однако, такое разделение являлось отражением прошлых лет, когда считали,что первичные дегенеративные деменции с началом в раннем и позднем возрастепредставляют собой два разных заболевания. Пресенильную форму называлиименно БА, а сенильную форму - сенильной деменцией альцгеймеровского типаили просто сенильной деменцией.
В настоящее время, исходя из единстваморфологии, пресенильную и сенильную форму деменции рассматривают как однозаболевание и обозначают термином «болезнь Альцгеймера». Тем не менеесуществуют клинические различия пресенильной и сенильной форм БА.Пресенильная форма характеризуется более быстрым прогрессированием иранним присоединением очаговых нарушений корковых функций, такие какафазии, апраксии и агнозии.
В большинстве случаев можно проследить семейныйанамнез заболевания.Сенильная форма БА прогрессирует медленнее, нарушения памятидлительное время остаются главным симптомом, который сопровождается мягкимдиффузным когнитивным снижением, характерно более раннее снижение критикик своему состоянию, часто возникает спутанность сознания. Семейный анамнезобычно не прослеживается.16Таблица 1.1. Различия между пресенильной и сенильной формами БА.Пресенильная формаСенильная формаЧастоРедкоСемейныйанамнезКлиническаякартинаНарушения памяти,выраженная афазия, апраксия,агнозияПрогрессированиезаболеванияДоминируютнарушения памятиМедленное,Быстроевозможны периодыстабилизации (плато)Патогенетические механизмы БА.В настоящее время большинство авторов рассматривают БА как генетическидетерминированное заболевание со значительным влиянием факторов внешнейсреды на темпы реализации врожденной генетической программы.В настоящее время выделяют несколько основных теорий патогенеза БА:•Амилоидная теория•Холинергическая теория•Теория накопления нерастворимого тау-протеина•Воспалительная теорияАмилоидная теорияВедущее значение в патогенезе БА отводят мутации гена, кодирующегопредшественник амилоидного белка.
Данный белок закодирован в 21 хромосоме,от чего у лиц, страдающих синдромом Дауна, в старшем возрасте обнаруживаютизменения в мозге, характерные для БА. Данный ген ответственен за увеличениепродукции β-амилоида, из которого формируются амилоидные бляшки, такназываемые сенильные. Сенильные бляшки являются одним из главныхнейроморфологических маркеров заболевания. Предполагают, что скопление β-17амилоида, т.е.
сенильные бляшки, которые располагаются в экстрацеллюлярныхпространствах коры головного мозга, обладают нейротоксичностью.Одна из гипотез, когда при активации накопления β-амилоида усиливаетсяпроцесс перекисного окисления липидов, увеличивается количество свободныхрадикалов в нейрональных мембранах, наблюдается дегенерация нейронов,окружающих сенильные бляшки, в связи с чем возникает распространенная гибельнейронов [15]. Возможно и прямое действие β-амилоида на глиальные структуры.Была доказана в эксперименте на трансгенных мышах патогенетическая связьмежду накоплением β-амилоида и гибелью нейронов. Избирательная гибельнейронов наблюдалась именно в отделах мозга с наибольшим содержаниемамилоидных бляшек [15, 91].В настоящее время существует еще одна гипотеза, где ведущее значениепридается нарушению метаболизма предшественника амилоидного белка.
Принарушении его ферментативного расщепления во внеклеточном пространстве истенке мелких сосудов в мозге накапливаются токсические нерастворимыефрагменты. Сначала возникает диффузный амилоидоз, а затем пептидыскапливаются в виде сенильных бляшек. Возможно, формирование сенильныхбляшек является защитным механизмом головного мозга, который ограничиваетнейротоксическое воздействие. Во многом благодаря этому механизму начальныестадии БА протекают бессимптомно и нет достоверной корреляции между числомсенильных бляшек и клинической симптоматикой [7, 8, 15, 60, 62, 157].Холинергическая теория.Понижение синтеза ацетилхолина считалось главной причиной заболевания.Однако позиции этой теории ослабли, после того как препараты, компенсирующиеуровень ацетилхолина, не дали желаемого терапевтического эффекта.Теория накопления нерастворимого тау-протеинаПо мнению H.
Braak и E. Braak возможно, более значимый процесс,вызывающий гибель нейронов и развитие деменции, является накоплениенерастворимого тау-протеина внутри нейронов в форме сплетений фибрил нейрофибриллярных сплетений. При избыточном фосфорилировании тау-белка18возникают нарушения нейронального цитоскелета и аксонального транспорта.Образование нейрофибриллярных сплетений происходит на более поздних стадияхБА и свидетельствует о необратимом повреждении нейронов [15, 161]. Также былоустановлено, что имеется четкая последовательность в распространениинейрофибриллярной патологии от нижнемедиальных височных отделов налимбические образования и далее на ассоциативные зоны коры большихполушарий головного мозга (H.
Braak и E. Braak 1996). Эта распространенностьнейрофибриллярной патологии четко соответствует последовательному развитиюболезни от доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелойдеменции [15, 161].Воспалительная теория.В локальной воспалительной реакции активное участие принимаютмикроглиальные структуры, что приводит к повреждению не только нейронов, нои их дендритного аппарата.
В нервной ткани при воспалении накапливаютсяцитокины,которыеинициируютнакоплениеβ-амилоида.Имеютсяидополнительные факторы, усугубляющие развитие заболевания, например,нарушение обмена глюкозы в нервной ткани, энергодефицит, усилениеперекисного окисления, повреждение и недостаточность антиоксидантных системнейронов, недостаточность ацетилхолиновой системы. В итоге все факторыориентированы на одну цель: разрушение межнейрональных связей и гибельнервныхклеток.КлиникаиисходБАопределяютсяименноэтиминейродегенеративными изменениями.В настоящее время основным механизмом патогенеза нейродегенеративныхзаболеванийсчитаетсяапоптоз–запрограммированнаягибельклетки,проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментациихроматина, уплотнении наружной и цитоплазматической мембран без выхода еесодержимого в окружающую среду [87].19Рисунок 1.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
