Диссертация (1174242), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Помимо этого, повышенное АД способно потенцировать образование активныхформ кислорода и являться триггером оксидативного стресса в васкулярном ложе [289].Важную роль в провоспалительных изменениях в сосудах играют также негемодинамическиемеханизмы, в первую очередь гормональные стимулы: показана роль ангиотензина II иальдостерона как факторов, провоцирующих инфильтрацию моноцитами и макрофагамисосудистой стенки, а также способствующих повышенной секреции циклооксигеназы-2,моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и остеопонтина [290,291]. Кроме того,ангиотензин II вызывает в гладкомышечных клетках сосудов прямой воспалительный ответ,стимулируя высвобождение интерлейкина-6 и активацию ядерного фактора κВ.
В своюочередь, интерлейкин-6 служит первичным триггером образования С-реактивного белка впечени, и, как продемонстрировано в исследованиях, взаимосвязан с уровнем АД [289,292].134Кроме того, в исследованиях последних лет показана взаимосвязь между концентрациейвысокочувствительного С-реактивного белка и жёсткостью артериального русла [293]. Вконечном счёте на фоне воспаления в сосудистой стенке прогрессивно увеличиваетсявыраженность фиброза, нарушаются механизмы эндотелий-зависимой вазодилатации, а такжеусиливается оксидативный стресс, который служит мощным стимулом пролиферацииклеточных элементов, что ещё больше нарушает эластические свойства магистральных артерий[293].
Возвращаясь к механизмам снижения жёсткости сосудов на фоне применения Па, следуетподчеркнуть, что, как показано в исследованиях, помимо класс-эффекта в виде сниженияобразования ангиотензина II, данный АГП также непосредственно подавляет экспрессию такихпровоспалительных цитокинов как интерлейкин-1β, интерлейкин-1α, фактор некроза опухоли α,С-реактивный белок [287], а это с учётом описанной выше существенной роли воспаления впроцессах фиброза сосудистого русла, вероятно, является дополнительным механизмомблагоприятного влияния Па на упруго-эластические свойства артерий.
Ещё одни уникальнымсвойством данного АГП, выгодно отличающим его от прочих представителей класса иАПФ,служит его высокая липофильность. Именно со способностью Па проникать в ткани связываютего положительное влияние на адипокиновый профиль [257]. Здесь необходимо упомянуть оснижении концентрации в крови на фоне приема Па проатерогенного адипокина лептина иувеличении содержании адипонектина – биологически активного вещества из классаадипокинов, но обладающего кардио- и вазопротективными свойствами [257,294]. Наконец,имеются данные о способности Па увеличивать концентрацию оксида азота в сосудистойстенке, что может оказывать прямое положительное воздействие на эндотелиальную функцию,процессы релаксации и ремоделирования артерий [287].Другой компонент изучаемой нами ФК – И, также демонстрирует дополнительныеэффекты в виде уменьшения трансмембранного транспорта кальция и стимуляции синтезатаких эндогенных сосудорасширяющих веществ, как простагландин Е2 и простациклин [295],благодаря чему достигается его положительное влияние на эндотелиальную функции.
Вэкспериментальных работах обнаружена способность И подавлять экспрессию ряда изоформфибронектина,чтоспособствуетснижениюактивностифиброзаивыраженностиремоделирования артерий [295]. И обладает вазопротективным действием, поддерживаетпостоянство магниевого состава тканей, снижает поступление кальция и фосфатных ионов вгладкомышечные клетки, что, как полагают, является еще одним патогенетическим звеномповышения ригидности артериальной стенки [296].В, входящий в состав изучаемой нами ФК В/А, через блокаду РААС, снижаетвыраженность окислительного стресса, подавляет провоспалительные сигналы ангиотензина II,способствуетнормализациисостоянияэндотелияиобеспечиваетдолжныйуровень135вазодилатации, а это, в свою очередь, тормозит ремоделирование и соединительно-тканнуюперестройку сосудистой стенки [296]. В экспериментальных исследованиях показано, что АГП,блокирующие РААС, обладают способностью снижать объём фибонектина и рецепторовинтегрина в экстрацеллюлярном матриксе, а также ингибировать коллагенообразование [297].Доказано [298], что при наличии циклических (например, пульсативных) деформацийпроисходит увеличение количества фибронектина во внеклеточном пространстве, котороеинициирует один из мощнейщих промитогенных ответов в гладких миоцитах стенок артерий[298].
Среди возможных механизмах положительного влияния А на ригидность артерий,следует упомянуть о его способности обеспечивать антиоксидантную защиту и улучшатьэндотелиальную функцию, посредством увеличения синтеза NO в эндотелии [299]. Помимоэтого АК могут блокировать N-кальциевые каналы, локализующиеся в окончанияхсимпатических нервов, что оказывает местный симпатолитических эффект и подавляетотрицательные эффекты андренергической системы на сосуды [300]. Ещё одним механизмомможет служить уменьшение базального тонуса гладкомышечных клеток, что, в свою очередьснижает ригидность артериальной стенки благодаря угнетению ее тонического компонента иуменьшению энергопотребление миоцитов, и, как следствие, торможению в дальнейшем ихгипертрофии, что также не позволяет увеличиваться жёсткости стенки сосуда [300].Таким образом, исходя из результатов проведенного нами исследования, можно сделатьвывод о том, что ФК Па/И и В/А помимо высокой антигипертензивной активности, улучшаютупруго-эластические свойства артериального русла.Цеберопротективные эффекты ФК Па/И и В/А.
Хотя когнитивные нарушениясчитают проявлением поражения головного мозга как органа-мишени АГ [12] влияниеразличных АГП на когнитивные функции изучено очень мало. Так, авторы самого известногометанализа [301], посвященного данному вопросу, смогли включить в него всего 17 (!)рандомизированных исследований. Согласно его результатам, на фоне АГТ отмеченостатистически значимое по сравнению с плацебо улучшение всех анализируемых в данномметаанализе когнитивных функций (исполнительные функции, оперативная и эпизодическаяпамять, скорость когнитивных процессов, внимание, речь). Однако было обнаружено, чторазные АГП, в том числе из одного класса, влиют на когнитивные функции разнонаправлено(ухудшают, улучшают, оказывают нейтральный эффект).
Сходные данные получены и вкрупном кросс-секционном исследовании 2016 года [302]. В настоящее время (2018 год)главной стратегией лечения АГ признано назначение ФК АГП у абсолютного большихствабольных с АГ, причем уже на старте лечения [12], влияние ФК АГП на когнитивные функцииизучалось лишь в единичных исследованиях [303, 304].136В настоящем исследовании у пациентов среднего возраста с неосложненной АГ 1-2степени, ранее не получавших регулярной медикаментозной АГТ на фоне лечения ФК Па/И иФК В/А в конце периода наблюдения (12 недель после достижения целевых уровней АД порутинномуизмерению)обнаруженостатистическизначимоеулучшениерезультатовкогнитивных тестов.
В обеих группах у пациентов статистически значимо уменьшились времявыполнения части В ТМТ, разница во времени между временем выполнения части В и части АТМТ, время выполнения 3 части теста Струпа и КИ. Также в обеих группах в конце периоданаблюдения пациенты стали называть большее количество слов в тесте 10 слов как принепосредственном, так и при отсроченном воспроизведении, в тестах литеральных икатегориальных ассоциаций (все различия статистически значимы по сравнению с исходнымуровнем).
На фоне лечения обеими ФК статистически значимо увеличился средний балл в тестеМоСА. При этом статистически значимых различий в степени улучшения результатовкогнитивных тестов между группами не обнаружено. Следовательно, полученные намирезультаты свидетельствуют о положительном влиянии ФК В/А на ряд когнитивных доменов:управляющие функции, переключаемость внимания и скорость обработки информации,беглость речи, семантическую память, когнитивный контроль (гибкость когнитивныхпроцессов), кратковременную и долгосрочную память. Мы также оценили динамикукогнитивных тестов у здоровых лиц контрольной группы. Хотелось обратить особое вниманиена тот факт, что в конце периода наблюдения здоровые лица называли статистически значимобольшее количество слов при непосредственноми отсроченном воспроизведении, посравнению с исходным уровнем, а других статистически значимых изменений параметровоценки когнитивных функций в группе здоровых лиц не выявлено.
Поэтому обнаруженныйнами факт улучшения результатов когнитивных функций на фоне терапии изучаемыми ФКАГП, является следствием именно АГТ, его нельзя объяснить "эффектом тренировки".Только в одном исследовании оценивали влияние ФК Па/И на когнитивные функции[303]. В этом открытом неконтролируемом исследовании, в котором приняли участие 30пациентов 40–70 лет (средний возраст 60±10 лет) с АГ без цереброваскулярных заболеваний инеэффектиой предшествующей АГТ, через 12 месяцев на фоне терапии ФК Па/И 10/2,5 мготмечено статистически значимое (р<0,0001) увеличение количества баллов MоCа (с 23 до 27баллов).
В этом исследовании для оценки состояния когнитивных функций применяли лишьтест МоСа, а оценки состояния различных когнитивных доменов, в отличие от нашегоисследования, не проводилось. Также в отличие от нашего исследования в исследовании Е.А.Железных и соавт. [303] использован другой контингент пациентов с АГ: они были старше,имели намного большую длительность АГ (15+3 г.), а также сопутствующие заболевания (ИБС,сахарный диабет 2-го типа), все пациенты ранее получали медикаментозную АГТ.137Исследований о влиянии ФК В/А на когнитивные функции в доступной литературе необнаружено. Имеются лишь единичные исследования о влиянии компонентов данной ФК (В иА) на когнитивные функции больных АГ.Также очень важным с научной и, особенно, с практической точки зрения являетсявыявленный в настоящем исследовании факт об отсутствие статистически значимыхкорреляций между улучшением когнитивных функций на фоне лечения обеими ФК АГП истепенью снижения САД, ДАД, ПД по данным рутинного измерения и по данным СМАД.Подобные результаты получены в упомянутом выше метанализе N.L.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
