Диссертация (1174236), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Аллели HLA-DRB1*01, HLADQA1*0101, HLA-DQВ1*0501 оказались маркерами устойчивости к ХОБЛ, амаркеров предрасположенности к ХОБЛ не выявлено.Большемаркерныхспецифичностейвыявленоприисследованиигаплотипических сочетаний. Так, из целого ряда гаплотипов с положительнымнеравновесным сцеплением, часть имела положительную ассоциацию (ОР>1) сХОБЛ – это HLA-А9-DQA1*0501, А10-DQA1*0103, А28-DQA1*0102, B7DQA1*0103. Данные гаплотипы можно отнести к генетическим маркерампредрасположенности к развитию ХОБЛ.
3 из 4 протективных гаплотипов имели93практически одинаковые величины ОР, близкие к значению 9. Следовательно, ихналичие у работников кремнийорганического производства повышает рискразвития ХОБЛ в 9 раз. Особенностью этих гаплотипов является то, что онисодержат в своем составе по одному аллелю каждого из двух основных классовHLA. Кодируемые HLA пептиды (антигены) класса I и класса II не равнозначныпо биологическим эффектам.
Если пептиды класса II участвуют преимущественнов представлении чужеродных (чаще всего инфекционных патогенов) лимфоцитам,то пептиды класса I способствуют узнаванию эффекторными клетками иммуннойсистемы инвазивных клеток. Видимо, в формировании предрасположенности кзаболеванию требуется участие характерных сочетаний аллелей генов обоихклассов HLA, определяющих вариации иммунного ответа на различные антигены.Отрицательная ассоциация с заболеванием (ОР<1) установлена для 7гаплотиповDQA1*0103,HLA-А2-В8,А19-DQB1*0502-04,DRB1*01-DQA1*0101,B12-DQB1*0502-04,DRB1*07-DQA1*0201,B27-DRB1*13-DQA1*0102.
Их можно отнести к разряду протективных генетических маркеровХОБЛ в условиях кремнийорганического производства.Учитывая участие иммунологических механизмов в развитии ХОБЛ вусловиях кремнийорганического производства, как это было показано выше, мыпровелиисследованиесвязиHLA-специфичностейс иммунологическимипоказателями. В результате у антигена HLA-В13, маркера резистентности кХОБЛ, установлена связь с двумя показателями – уровнем IgG и числомэозинофилов: наличие HLA-В13 было ассоциировано с низкими значениямисодержания в крови IgG и эозинофилов. Присутствие в генотипе каждого изаллелей локусов класса II – HLA-DRB1*01, DQA1*0101 и DQB1*0501,обусловливало более высокие значения содержания лимфоцитов, связанных склеточным механизмом иммунного ответа (число CD3+-, CD3+CD4+-, CD3+CD8+клеток).Из гаплотипических сочетаний маркер устойчивости гаплотип HLADRB1*01-DQA1*0101имелнаибольшеевлияниенаиммунологическиепараметры: его наличие в генотипе здоровых лиц определяло более высокие94уровни содержания клеток с хелперным фенотипом (CD3+CD4+), преобладаниеэкспрессии на мононуклеарных клетках активационных маркеров позитивнойактивации – CD3+CD25+ (рецепторов цитокина с регулирующей Т-клеточнойфункцией – интерлейкина-2) над маркером негативной активации – CD95+ (Fasрецептора апоптоза).
Другой маркер устойчивости гаплотип – HLA-DRB1*13DQA1*0102 определял низкий уровень экспрессии рецептора активационногоапоптоза. Гаплотипическое сочетание HLA-аллелей – DRB1*07 и DQB1*0201отрицательно влияло на число эозинофильных клеток в ПК. Маркер устойчивостик ХОБЛ – HLA-А2В8 был связан с большим значением CD3+CD4+/ CD3+ CD8+.Возвращаяськданнымпоизучениюпоказателейадаптивногоиврожденного иммунного ответа у работников производства КОС, следуетотметить, что по сравнению с показателями больных, у устойчивых к развитиюХОБЛ работниковбыли достоверно выше показателиотносительногосодержания CD3+-, CD3+CD4+ клеток, пролиферативной активности лимфоцитов(CD3+CD71+) на фоне снижения экспрессии маркера активационного апоптоза(CD95+). К тому же, у резистентных к ХОБЛ работников обнаруживалисьувеличение числа нейтрофилов в периферической крови и активация ихфагоцитарнойактивности(посравнениюсреференснымизначениями),являющимися, вероятно, компенсаторными реакциями организма в условияхповышенной антигенной нагрузки, связанной с повышением содержания ввоздухе рабочего места химических поллютантов (кремний, фенилтрихлорсилан).По мнению W.
Bodmer и J. Bodmer (1978), проявление неравновесногосцепления в популяции обусловлено действием естественного отбора иобеспечивает наиболее благоприятные взаимоотношения с окружающей средой.Видимо, присутствие в геноме у представителей чувашской популяциигаплотипов HLA-А2В8,DQA1*0103,А19-DQB1*0502-04,DRB1*01-DQA1*0101,B12-DQB1*0502-04,B27-DRB1*07-DQA1*0201и DRB1*13-DQA1*0102 обеспечивает резистентность к агрессивным поллютантам внешнейсреды, развитие отмеченных у резистентных к развитию ХОБЛ работниковкомпенсаторных изменений в иммунном статусе и, в конечном счете,95обусловливаетустойчивостькразвитиюХОБЛуработниковкремнийорганического производства, а, возможно в условиях воздействия идругихфакторов,способныхвызыватьразвитиеданногозаболевания(курение, выхлопные газы автотранспорта, химические поллютанты и др.).Данные гаплотипы можно рассматривать как протективные маркеры заболевания,обеспечивающие более высокие показатели содержания Т-клеток, экспрессиирецептора к интерлейкину-2.
Обнаруженные в настоящем исследовании HLAсцепленныегенетическиеопосредованы,возможно,факторыустойчивостиHLA-ассоциированнойкразвитиюустойчивостьюХОБЛфакторовиммунной защиты организма человека к отрицательному влиянию на ниххимических факторов. ХОБЛ развивается у лиц, не имеющих HLA-маркеровустойчивости к развитию заболевания, следовательно, и не имеющих механизмовиммунологической адаптации к токсико-химическому воздействию.Учитывая сложность и многокомпонентность патогенеза ХОБЛ, можнопредположить, что существуют и другие механизмы реализации ассоциацииHLA с ХОБЛ. Так, известно о значительной роли вирусных инфекций(аденовирусов, риновирусов) в деструкции легких и обострении ХОБЛ(Retamales I. et al., 2001; Wark P.
et al., 2013). Вирусные антигены,экспрессированные на поверхности инвазивных клеток в комплексе с пептидамиHLA класса I, являются мишенью для цитотоксических Т-клеток. Можнодопустить, что обнаруженные нами при ХОБЛ антигены HLA класса I – В17, В21и/или гаплотипические сочетания HLA-А9-DQA1*0501, А10-DQA1*0103, А28DQA1*0102,позиционируемыеB7-DQA1*0103,какмаркерыпредрасположенности к развитию ХОБЛ, могут соединяться с эпитопамисобственных клеток эпителия бронхиального дерева, как с антигеннымидетерминантами и представлять их цитотоксическим Т-клеткам (CD3+СD8+).Активацияобнажениемпоследнихновыхзавершитсяэпитоповразрушениемклетокэпителиальныхреспираторноготракта,клеток,запускомаутоиммунного процесса.
При этом воздействие агрессивных воздушныхполлютантов (соединения кремния, сигаретный дым и др.) повышает риск96химической модификации и вирусных пептидов, и поверхностных антигеновэпителиальных клеток респираторных путей легких и появление новыхпоколений антигенных эпитопов, способных активировать Т-клетки.Сцельюреальнойоценкиролииммунологическихфактороввпрогрессировании ХОБЛ, нами была отобрана группа больных ХОБЛ с частымиобострениями. Эта группа пациентов была разделена на две подгруппы. В первойиз них проводились профилактические мероприятия по уменьшению частотыобострения заболевания (отказ от курения, назначение стимулятора эндогенногоинтерферогенеза–амиксинасцельюповышенияпротивовируснойрезистентности и синтетического аналога тимических гормонов – имунофана.Параллельнонаблюдаласьподгруппабольных,которымнепроводилииммунотерапию амиксином и имунофаном.
Через 1 и 3 года была проведенасравнительная оценка клинических и иммунологических показателей больныхуказанных групп. Если в первой подгруппе через 12 месяцев число обостренийсоставило 3,5±0,2 случаев, то во второй – 4,3±0,3, p>0,05. Через 3 года быладостигнута статистически достоверная разница в числе обострений за 3наблюдаемых года: в первой – 4,5±0,5, во второй – 12,3±0,7, p<0,001. В первойподгруппескоростьснижениязначенийОФВ1/ФЖЕЛ, при этом значение данного показателясоставилов первойподгруппесущественнозатормозилась65,6±7,1% против 54,5±6,2% во второй (p<0,001).Клиническийэффект сочетался с положительным действием иммунотерапии на показателиосновных звеньев иммунного ответа.
В первой подгруппе улучшились показателисодержания Т-клеток, экспрессии рецептора к интерлейкину-2, снизились уровнисывороточных иммуноглобулинов, в то время как в подгруппе больных, неполучавшихиммунотерапию,произошлоусугублениеиммунологическихнарушений – уменьшилось число Т-лимфоцитов за счет хелперной субпопуляции,увеличилось число клеток, несущих рецептор активационного апоптоза иповысился уровень сывороточного IgA.Мы предполагаем, что если в группе работников, у которых еще не развиласьХОБЛ, но отсутствуют маркеры резистентности к развитию ХОБЛ и поэтому не97срабатывают компенсаторные реакции адаптации к экзогенному воздействиюполлютантов,направленныхпровестинапрограммуулучшениепрофилактическихиммунобиологическогомероприятий,надзора,атакжеограничение поступления воздушных поллютантов, возможно, удастся замедлитьпрогрессирование или отдалить развитие ХОБЛ.Итак, профессиональная деятельность в условиях кремнийорганическогопроизводства повышает риск развития ХОБЛ у генетически предрасположенныхлиц, в HLA-профиле которых представлены антигены HLA класса I – В17, В21и/или гаплотипические сочетания HLA-А9-DQA1*0501, А10-DQA1*0103, А28DQA1*0102, B7-DQA1*0103 и отсутствуют HLA-антиген В13, аллели HLADRB1*01, DQA1*0101 и DQВ1*0501,HLA-А2В8, А19-DQB1*0502-04, B12DQB1*0502-04, B27-DQA1*0103, DRB1*01-DQA1*0101, DRB1*07-DQA1*0201 иDRB1*13-DQA1*0102,определяющиеустойчивостькразвитиюХОБЛ.Снижение загрязнения рабочего места химическим поллютантами и ограничениепоступления агрессивных химических веществ с вдыхаемым воздухом можетслужить важной профилактической мерой развития ХОБЛ.
Современные условияжизни – загрязнение воздушной среды автомобильными выхлопными газами,ухудшение микроклимата на любом рабочем месте вследствие широкогоиспользования экологически агрессивных материалов в изготовлении мебели,канцелярских товаров, посуды – также повышают риск развития ХОБЛ. В связи сэтим Американская респираторная ассоциация в своем бюллетене «Заболеваниялегких в разных сообществах» предлагает признать ХОБЛ независимо от того,возникло ли заболевание в связи с профессиональной деятельностью в условияххимического загрязнения рабочего места или нет, «общей» профессиональнойболезнью (Reid Pa, Reid P.T., 2013).98ВЫВОДЫ1.
ХОБЛ в условиях кремнийорганического производства развивается чаще у лицженского пола (в 58,06% у женщин и в 41,94% у мужчин); характеризуетсякоротким экспозиционным периодом действия химических аэрозолей дляразвития ХОБЛ – в среднем 9,5±2,3 года для некурящих и 7,8±1,7 года длякурящих; имеет наследственный характер.2. У работников кремнийорганического производства независимо от наличияХОБЛ выявляются изменения показателей Т-лимфоцитов(уменьшение числаСD3+, СD3+СD4+ клеток, снижение экспрессии маркеров позитивной активации– CD3+CD25+, CD3+CD71+ и повышение экспрессии рецептора активационногоапоптоза – Fas), более выраженные у больных ХОБЛ, нежели у резистентных кразвитию ХОБЛ работников.3.
Установлены маркеры устойчивости к развитию ХОБЛ у работниковкремнийорганического производства – HLA-антиген В13, аллели HLA-DRB1*01,DQA1*0101 и DQВ1*0501, а также маркеры предрасположенности к ХОБЛ –HLA-антигены В17 и В21.4. У работников кремнийорганического производства выявлены гаплотипическиесочетания HLA-А2В8, А19-DQB1*0502-04, B12-DQB1*0502-04, B27-DQA1*0103,DRB1*01-DQA1*0101,DRB1*07-DQA1*0201,DRB1*13-DQA1*0102,определяющие устойчивость к развитию ХОБЛ иDQA1*0501,А10-DQA1*0103,А28-DQA1*0102,гаплотипы HLA-А9B7-DQA1*0103,обусловливающие предрасположенность к развитию ХОБЛ.5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
