Диссертация (1174193), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Отныне классификация опухолей головного мозга ориентируется не только нагистологические, но и на молекулярно-генетические особенности опухолей. Было показано, чтопрогноз заболевания в большей степени зависит от молекулярного профиля, чем от степенизлокачественности опухоли. Соблюдение данного подхода способно улучшить диагностику иповысить эффективность лечения [19].Наибольшие изменения затронули диффузные глиомы, медуллобластомы и другиеэмбриональные опухоли. Свой вклад в классификацию внесли несколько генетических13нарушений.
К ним относится коделеция 1p19q, встречающаяся при олигодендроглиомах ианапластических олигодендроглиомах. Мутации в генах IDH1 и IDH2 вносят вклад вклассификацию астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей. Вовлечение активных HH иWnt сигналингов, а также мутации в TP53 имеют прогностическое значение примедуллобластомах [19, 21].Среди злокачественных (3-ья и 4-ая степень злокачественности) глиом от 60% до 70%приходится на долю глиобластом, от 10% до 15% - на долю анапластических астроцитом, около10% - анапластических олигодендроглиом и олигоастроцитом. Другие злокачественные глиомывстречаются реже. Часто в литературе встречается такое название, как мультиформнаяглиобластома.
Данное название отражает высокую гетерогенность на цитопатологическом,транскрипционном и геномном уровнях как в пределах одного случая заболевания, так и междуразными больными. Встречается как первичная глиобластома, так и вторичная, котораяявляется результатом прогрессирования глиом 2-ой и 3-ей степени злокачественности.Несмотря на лечение, медиана выживаемости для пациентов с глиобластомой составляет 12-15месяцев, а для пациентов с анапластическими глиомами от 2 до 5 лет.
Наиболее популярнойстратегией лечения злокачественных глиом является резекция опухоли с последующейрадиотерапией и химиотерапией темозоломидом. В большинстве случаев после проведенноголечения возникает рецидив [1-3, 18-20, 22].1.2 Сигнальный путь HedgehogВ последнее время появляется все больше работ, свидетельствующих о причастностисигнального пути Hedgehog к процессам онкогенеза вообще и глиомогенеза в частности [4, 7,23]. Впервые ген полипептида Hedgehog был обнаружен у D.melanogaster и было показано, чтоданный ген регулирует процессы эмбриогенеза и морфогенеза. От данного полипептида ипошло название сигнального пути [24, 25]. Позже данный ген был обнаружен у позвоночных.
Умлекопитающих обнаружено три гена гомолога Desert hedgehog (Dhh), Indian hedgehog (Ihh) иSonic hedgehog (Shh). Ген Dhh ближе всего к гену Hedgehog плодовой мушки D.melanogaster.Все гомологи принимают участие в развитии организма млекопитающих, но наиболееизученными в настоящее время является ген и полипептид Sonic hedgehog, давший названиесигнальному пути HH [26]. Сигнальный путь HH принимает участие в процессах эмбриогенезаи развитии головного мозга [27].
В экспериментах с нокаутом генов пути HH было показано14нарушение развития нервной, опорно-двигательной, пищеварительной и дыхательной систем[28-30].Сигнальный путь HH запускается, когда лиганд Shh взаимодействует с трансмембраннымрецептором PTCH1, в результате чего последний становится неактивным и не оказываетингибирующий эффект на трансмембранный рецептор SMO. SMO, в свою очередь, активируетсемейство транскрипционных факторов GLI – GLI1, GLI2 и GLI3, которые проникают в ядро ирегулируют экспрессию целевых генов (рис. 1) [24].Рисунок 1.
Схема функционирования основных компонентов сигнального путиHedgehog. Синим цветом обозначены факторы, ингибирующие сигнальный путь,красным – активаторы сигнального пути. Зеленым цветом обозначены компонентыдругих сигнальных путей, оказывающих влияние на регуляцию HH пути. → означаетактивирующее влияние, ┴ означает ингибирующее влияние.1.2.1 Классический сигнальный путь HedgehogДействие полипептида Shh, являющегося паракринным и аутокринным лигандомпозвоночных, зависит от его концентрации. Увеличение концентрации лиганда приводит к15аномальной трансформации стволовых клеток в опухолевые стволовые клетки и ихнеконтролируемой пролиферации, что в итоге ведет к возникновению онкологическихзаболеваний [24].При упоминании лиганда Shh подразумевается N-терминальный Shh массой 19 кДа,образующийся в результате аутокаталитической активности предшественника массой 46 кДа.При этом роль образующегося C-терминального Shh с массой 27 кДа неизвестна [31].
Передтем как клетка секретирует лиганд, он проходит модификацию, в результате которой к С-концуприсоединяется молекула холестерина [23, 32]. Далее лиганд Shh взаимодействует c 12трансмембранным рецептором PTCH1, который в отсутствии Shh ингибирует G-белоксопряженный рецептор SMO. Механизм ингибирования SMO заключается в том, что PTCH1«накачивает» 3β-гидроксистероид провитамин D3, являющийся сильным ингибиторомрецептора SMO [33]. В результате же взаимодействия Shh с PTCH1 происходит ингибированиепоследнего, а рецептор SMO активно функционирует, активируя семейство транскрипционныхфакторов GLI, имеющих в своем составе “цинковые пальцы”.
GLI1 функционирует какактиватор сигнального пути, GLI2 в основном функционирует как активатор, в то время какGLI3 может являться как транскрипционным репрессором, так и активатором [24, 27, 34, 35].SMOявляетсяонкогеномивбольшинствеклеточныхлинийастроцитомы,медуллобластомы и глиобластомы экспрессия SMO оказывается выше, чем в нормальныхтканяхмозга.Данныйфактрассматриваетсякакодинизкритериевактивногофункционирования сигнального пути. Напротив, PTCH1 является супрессором HH пути [24,36].
Также PTCH1 служит мишенью для транскрипционного фактора GLI1, который понижаетего экспрессию, что отмечалось в половине клеточных линий астроцитомы, медуллобластомы ипервичных образцов [36]. Аналогичный механизм понижения экспрессии PTCH1 отмечается ипри других онкологических заболеваниях, в том числе при базально-клеточной карциноме иостеосаркоме [34, 37].Гликопротеин HHIP (Hedgehog interacting protein) служит антагонистом как для лигандаShh, так и для Ihh и Dhh, [38, 39]. Инактивированный Shh не связывается с PTCH1, в результатечего сигнальный путь не активен.
Ген HHIP, как и PTCH1 является мишенью HH пути [38].Экспрессия HHIP снижена при онкологических заболеваниях пищеварительной системы,дыхательной системы, головного мозга (астроцитомы и медуллобластомы) в сравнении снормальными клетками [39-41].SUFU (Supressor of fused) на протяжении долгого времени считался антагонистом длясемейства транскрипционных факторов GLI, препятствуя их прохождению через ядерную16мембрану и транспортируя их из ядра в цитоплазму. Предполагалось, что в результатепреимущественного цитоплазматического расположения (при повышении экспрессии SUFU)транскрипционные факторы GLI не изменяют уровень экспрессии целевых генов [24, 42, 43].Кроме этого, существует предположение, что при ядерной локализации SUFU играет рольтранскрипционного корепрессора факторов GLI через свое взаимодействие с SAP18 – mSin3A –гистон деацетилазным комплексом [44, 45].
Однако были исследования, в которых показано,что SUFU способен повышать связывание факторов GLI с ДНК [46]. Не смотря на это, SUFUсчитался антагонистом НН сигнального пути. Последние исследования показывают, что рольSUFU неоднозначна, что его количество повышается при активно функционирующемсигнальном пути HH, а сам SUFU может ингибировать действие GLI2/3 репрессоров иувеличивать способность GLI2/3 активаторов и GLI1 связываться с ДНК. А отсутствие SUFUприводило к отсутствию ядерной локализации GLI1 [35]. В регуляции НН пути принимаетучастие несколько изоформ SUFU, мРНК которых является продуктом альтернативногосплайсинга гена SUFU [47, 48].
Уменьшение количества SUFU, его полное отсутствие илимутации способствуют развитию медуллобластомы [49, 50]. Уменьшение экспрессии SUFUнаблюдается в первичных образцах и клеточных линиях астроцитомы и медуллобластомы ирассматривается авторами как один из критериев активации сигнального пути, что в сференовых исследований о роли SUFU спорно [24].
В настоящее время еще не выяснено, способенли сигнальный путь HH подавлять экспрессию SUFU. Ген SUFU локализован в участке 10q24.3,в котором наблюдаются потери гетерозиготности при раке легкого, простаты, молочных желези при медуллобластоме [24, 51].Работа, в которой впервые обнаружили GLI1 и показали, что он высоко экспрессированпри глиоме, была опубликована в 1987 году. Отсюда данный транскрипционный фактор иполучил свое название – глиома-ассоциированный онкоген [52, 53]. Ген, состоящий из 3318п.н.,кодируетбелокмассой150кДа,являющийсятранскрипционнымфактором,регулирующим экспрессию целевых для сигнального пути НН генов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
