Диссертация (1141140), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Предполагают,что эффективность световой терапии обусловлена подавлением дневной секрециимелатонина в результате долговременных фазовых сдвигов и восстановлениемсоответствующей связи с внешней средой [63, 67, 135, 399].Своеобразным «антиподом» терапии светом высокой интенсивностиявляется «темновая терапия» десинхронозов, которая оказывает седативныйэффект, схожий с действием нейролептиков, и нормализует работу нарушенныхциркадианныхритмов[129,440].ИсследованияBarbiniссоавторамиподтверждают высокую эффективность «темновой терапии» в случае гипоманиии обосновывают снижение доз антиманиакальных лекарств при темновых методахтерапии [116]. Приведена доказательная база эффективности физическихупражнений как способов коррекции неблагоприятных биохронологическихситуаций [33, 391].Особоевниманиенасегодняшнийденьуделяетсяиспользованиюлекарственных препаратов -хронобиотиков [267].
Медикаментозная коррекциядесинхронозов базируется на нескольких основных принципах: во-первых,хроностандартизованный, при котором время назначения, дозировка и кратностьприменения хронобиотика фиксированы для всех индивидов и не зависят отиндивидуальных особенностей ритма, подлежащего коррекции и, во-вторых,хроноселективный, при котором время назначения, дозировка и кратностьпримененияхронобиотикаподбираютсяиндивидуальноизависятот30особенностейпараметровритмаконкретногоиндивидуума,подлежащегокоррекции [42, 63, 69].Методы фармакологической коррекции, направленные на восстановлениенормального циркадианного ритма, приводят к значительному улучшениюневрологических и психических функций, улучшению настроения, когнитивнойфункции и восстановлению активности в течение дня [8, 12, 208, 343].
Отмечено,что препараты лития, применяемые для стабилизации настроения, приводят кзадержке фазы сна и увеличению циркадианного периода, действуя на системукиназы гликогенсинтазы-3β, являющейся регулятором эндогенных циркадианныхчасов [257].Учитывая особенности развития десинхронозов, ряд авторов высказываетпредположенияовозможностииспользованияпрепаратовэкзогенногомелатонина, различного по химической сртуктуре и степени аффинитета к МТ1 иМТ2 рецепторам, для коррекции неблагопроятных биохронологических ситуаций[293, 390]. Использование в терапии десинхронозов агонистов мелатонинаприводит к раннему циркадианному изменению концентрации мелатонина,температуры тела, урежению сердечного ритма, снижению уровня тревожности[13, 282].
Не последнее место в хронотерапии занимает применение экзогенногомелатонина - аналога натурального гормона мелатонина в составе несколькихпрепаратов.Недостаточная изученность физиологических и биохимических механизмовциркадианного контроля биологических ритмов в организме является одной изпричин низкой эффективности и несвоевременной коррекции патологическихсостояний, развивающихся в организме при десинхронозах.1.3.2. Мелатонин: общая характеристикаВлитературенакопленымногочисленные,нонедостаточносистематизированные данные о физико-химических свойствах и биологическихэффектах мелатонина [140].31Мелатонин (N-ацетил-5-метоксипирамин) стал известен более 50 лет, когдаЛернер и др. выделили его из шишковидной железы крупного рогатого скота,обнаружив при этом, что выделенное вещество вызвало осветление кожи лягушки[291].
Позднее мелатонин был обнаружен в растениях, водорослях, бактериях,беспозвоночных и позвоночных животных [238, 258, 424]. У животных основнымместом выработки мелатонина является эпифиз [133, 379]. Накопилисьдоказательства того, что существует экстрапинеальный путь синтеза мелатонина вразличных органах, включая мозг, пигментный эпителий сетчатки, клеткижелудочно-кишечного тракта, червеобразного отростка, костного мозга, кожи,эндометрия, плаценты, лимфоциты, тромбоциты, эндотелий, где мелатониноказывает аутокринное или паракринное действие [133, 237, 349, 415].Регулятором продукции мелатонина в эпифизе является смена дня и ночи(света и темноты). Эндогенный ритм, управляющий синтезом и секрециеймелатонина, подстраивается к ежедневной длительности темной фазы суток уразличных видов млекопитающих вне зависимости от того, ведут ли они дневнойили ночной образ жизни [5].Синтез мелатонина является многоэтапным процессом, который начинаетсясгидроксилированияL-триптофанав5-гидрокситриптофан,которыйпреобразуется в серотонин и затем в мелатонин [295, 312, 383, 401, 431].Регуляция синтеза мелатонина осуществляется выделяющимся в ночное времянорадреналином, оказывающимстимулирующийэффектнаэпифизарныеадренорецепторы, что приводит к усилению секреции мелатонина [358, 361, 442,461].Деградация мелатонина в организме проходит по 3 основным путям:классическому, альтернативному и пути с образованием кинуреновой кислоты[188, 199, 211, 222, 357, 399, 417].Мелатонинобладаетвысокимсродствомкдвумтипаммелатониновыхрецпторов MT1 и MT2, ранее известные как Mel1а и Mel1b [191].MT1 рецепторы экспрессируются на клетках головномго мозга, периферическихкровеносных сосудах, аорты и сердца, иммунной системы, яичек, яичников, кожи,32печени, почек, надпочечников, плаценты, молочной железы, поджелудочнойжелезы, сетчатки и селезенки [190, 207, 417].
В головном мозге данный рецепторобнаружен преимущественно в гипоталамусе, мозжечке, гиппокампе, чернойсубстанции и вентральной области покрышки [253, 349, 412, 428]. ПрисутствиеMT2 рецепторов обнаружено на клетках головного мозга (гипоталамус,супрахиазматическоеядро),сетчатки,гипофиза,сосудов,яичек,почек,желудочно-кишечного тракта, молочной железы, жировой ткани, кожи ииммунокомпетентных клетках [190, 382, 384, 416].МТ 1, МТ 2 принадлежат к трансмембранным рецепторам, сопряженным сG-белком,имеютразнуюмолекулярнуюструктуру,фармакологическиехарактеристики и хромосомную локализацию [190, 382]. Активация G-белкаобеспечивает внутриклеточную передачу сигнала через вторичные посредники,включая аденилатциклазу, фосфолипазы С и А2, гуанилатциклазу, К- и Саканалы, что приводит к усилению метаболических процессов клетки [331, 349,350, 381].Наличие амфифильных свойств позволяет молекуле мелатонина свободнопроходить через клеточную мембрану, минуя систему мембранных рецептороввоздействовать на внутриклеточные процессы путем взаимодействия с ядернойгруппой рецепторов ROR / RZR (retinoid orphan receptors/retinoid Z receptors) [66].По мнению ряда авторов, связывание мелатонина осуществляется со следующимиподтипами рецепторов: RZRα, RORα, RORα2 и RZRβ [120, 148, 252].
Группыядерных рецепторов распределены в соответствии с их подтипами: RZRβ находятв нервной ткани, RZRα в жировой ткани, коже, хрящевой ткани, печени [66].Вопрос взаимодействия мелатонина непосредственно с ядерными рецепторамиявляется источником многочисленных дискуссий. Рядом авторов высказанопредположение, что мелатонин взаимодействует с ядерными рецептораминапрямую, что было подтверждено в ряде исследований [120, 451].
Однакодругими исследователями поставлена под сомнение способность мелатонинасвязываться с рецептором ядерного RORα и непосредственно активировать его.33Эта часть исследователей полагает, что мелатонин косвенно регулирует ядерныерецепторы с помощью мембранного рецептора МТ1 [175, 368].1.3.3. Эффекты мелатонина в организмеНеобычайно широкое распространение рецепторов к мелатонину позволяетему оказывать свои плейотропные эффекты в организме [221, 351, 424].
Упозвоночных роль мелатонина многочисленна и включают в себя: регулированиециркадного ритма и действие в качестве нейромодулятора, гормона, цитокина имодификатора биологической реакции, онкостатического агента и молекулы,направленной против старения [289, 302, 347, 349].На сегодняшний день доказана роль мелатонина в таких явлениях каквнутрисуточная и сезонная ритмика [190, 191]. Важным эффектом являетсяхронобиологическое действие мелатонина, заключающееся в его способностирегулировать циркадианные часы в СХЯ через мелатониновые рецепторы,уменьшая возбудимость нейронов СХЯ.
[236, 425, 441]. В дополнение к обратнойсвязи с СХЯ, мелатонин способен модулировать экспрессию генов циркадныхосцилляторов в периферических органах [237]. Что касается его влияния нациркадианную периодичность, оно может проявляться в соответствующихклетках-мишеняхночнымстимулированиемилиснижениемрегуляцииэкспрессии генов, выделением гуморальных факторов и активацией другихфизиологических функций [236, 239].Доказаннымбиологическимэффектоммелатонинаявляетсяантиоксидантный [279]. Мелатонин способен напрямую взаимодейсвовать сактивными формами кислорода (АФК) и метаболитами азота, активироватьантиоксидантные ферменты, подавлять индуцируемые и нейронные NO-синтазы[296,378,429].Антиоксидантноедействие,требующееповышенныхконцентраций мелатонина, обеспечивается за счет его экстрапинеального синтезаи накопления в тканях, клетках и в органеллах, в частности в митохондриях [316,351, 374, 377].
Обоснование антиоксидантного механизма мелатонина основано34на ряде фактов. Во-первых, мелатонин, являясь по химической природеиндоламиномобладаетвыраженнойспособностьюсвязыватьсвободныегидроксильные радикалы, образующиеся при перекисном окислении липидов,супероксид-анион, перекисные радикалы, синглетный кислород, оксид азота,пероксинитрита анион [434, 435, 460]. Во-вторых, мелатонин активируетглутатионпероксидазу - фактор защиты организма от свободнорадикальногоповреждения [61, 168, 386]. Результатом антиоксидантного действия мелатонинаявляется защита нуклеиновых кислот, протеинов и липидов [16, 375, 378].Мелатонин снижает активацию микроглии и образования пероксинитрита иподдерживает поток электронов в митохондриях, тем самым снижая утечкуэлектронов, и, таким образом, снижает образование радикалов, что способствуетпредотвращению окислительного апоптоза [210, 239].
Не только мелатонин, но инекоторые из его метаболитов могут нейтрализовать свободные радикалы и ихпроизводные [235, 376].Отмечено,чтомелатонинспособеноказыватьантигипертензивноедействие, приводя к снижению систолического артериального давленияза счетснижения уровня катехоламинов, прямого модулирующего воздействия нанейроны сосудодвигательного центра [137, 138, 224, 354, 402, 409, 455].Установлено,чтомелатонинспособенвызыватьвазоконстикциюивазодилятацию, действуя через специфичные к нему рецепторы [218, 253, 308].Отмечено, что мелатонин снижает частоту сердечных сокращений у пациентов спостуральной тахикардией [223].Существуют доказательства того, что циркадный ритм мелатонина влияетна секрецию инсулина и эндокринную функцию поджелудочной железы [285,359].Отмечено,чтомелатонинснижаетуровеньинсулина,оказываяподавляющее влияние на активность β-клеток поджелудочной железы, испособствует повышению выработки глюкагона, за счет стимулирующегодействия на α-клетки поджелудочной железы [270, 358, 370, 453].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
