Диссертация (1140904), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Интересными представляются исследования поизучению влияния интерлейкина-2 на пролиферацию лимфоцитов. Тлимфоциты,экспрессирующиевысокоаффинныерецепторыкИЛ-2,рецепторы CD25, продемонстрировали резистентность к стероидам. Крометого, ингибирование воздействия ИЛ-2 путем нейтрализации цитокина, либов результате блокады рецептора значительно повышало чувствительность кстероидам in vitro. Блокирование ИЛ-2 сигнального пути (использованиеблокаторов CD25, таких как базиликсимаб, даклизумаб) может бытьпотенциально эффективным у пациентов со стероидорезистентностью,однако практическое применение данного метода пока остается подвопросом.Пентоксифиллин, являющийся ингибитором фосфодиэстеразы, такжекак и кортикостероиды подавляет продукцию TNFα, что позволяетрассматривать его использование для лечения тяжелого алкогольногогепатита. Назначение препарата в дозе 400 мг 3 раза в сутки по даннымисследований приводит к снижению летальности на 40%, а также уменьшаетрискразвитиягепаторенальногосиндрома[16].Результаты32мультицентрового двойного слепого исследования показали, что комбинацияпреднизолона с пентоксифиллином не улучшает 6 месячную выживаемостьпациентов,посравнениюсиспользованиемодногопреднизолона.Метаанализ пяти РКИ не выявил преимущества пентоксифиллина передпреднизолоном в отношении выживаемости, поэтому в настоящее время вбольшинстве рекомендаций данный ингибитор фософдиэстеразы относится кпрепаратамвторойлиниииназначаетсятолькопациентамспротивопоказаниями к преднизолону.Использование системных кортикостероидов ассоциировано с рискомразвития побочных эффектов и инфекционных осложнений.
В поискахальтернативной терапии на кафедре пропедевтики внутренних болезней им.В.Х.Василенкобылопроведенобезопасности применения топическогоисследованиеэффективностиикортикостероида будесонида упациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения. Было установлено,что в группе больных, получавших данный препарат, достоверно режеразвивались гипергликемия (р=0,074), инфекционные осложнения (р=0,077),гепаторенальный синдром (р=0,003) по сравнению со стандартной терапиейпреднизолоном. При этом, статистически значимой разницы в краткосрочновыживаемости отмечено не было [5].Ведущая роль TNFα в развитии тяжелого алкогольного гепатитапозволила предположить возможность использования антител к данномуцитокину в качестве терапии заболевания.
Было проведено несколькоисследований,вкоторыхизучаласьэффективностиибезопасностьинфликсимаба и этанерцепта. Препараты сравнивались со стандартнойтерапией преднизолоном в дозе 40 мг/сут. Результаты везде оказалисьотрицательными – антитела к TNFα не продемонстрировали улучшениевыживаемости.Одноисследование,сравнивающееэффективностьинфликсимаба в дозе 10 мг/сут с преднизолоном 40 мг/сут, пришлосьпрекратить досрочно в связи с высокой смертностью в группе инфликсимаба[61]. Применение препаратов антител к TNFα было ассоциировано с33развитием инфекции, повышая смертность пациентов в группе данныхпрепаратов.Интереснымиперспективнымпредставляетсяиспользованиегранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста (Г-КСФ) длялечения алкогольного гепатита тяжелого течения.
Г-КСФ стимулируетмобилизациюстволовыхклетокCD34+изкостногомозгаиихдифференцировку в зрелые гепатоциты. Кроме того он воздействует напеченочныеклетки-предшественникигепатоцитов,стимулируяихпролиферацию (Рисунок 5). Являясь главным гемопоэтическим факторомроста, регулирующим гранулоцитопоэз, Г-КСФ может влиять на иннатныйиммунитет за счет стимуляции функций нейтрофилов. Это снижает рискразвития бактериальных инфекций, присоединение которых значительновлияет на прогноз пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения[60].В недавно опубликованном исследовании, выполненном коллегами изИндии, назначение Г-КСФ в комбинации со стандартной терапиейпентоксифилиномстатистическизначимоповышаловыживаемостьпациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения по сравнению смонотерапией пентоксифилином за трёхмесячный период наблюдения (78,3vs.
30,4%, р=0,001) (Рисунок 6) [72].34Рисунок 5 – роль Г-КСФ в регенерации печени.Во всех теориях, рассматривающих патофизиологические механизмыповреждения печени, значительная роль отдается оксидативному стрессу. Входе опытов in vitro и in vivo показано, что истощение запасов глутатиона –основного антиоксиданта печени, приводило к повреждению и некрозугепатоцитов. В связи с этим, использование антиоксидантов, а такжепрепаратов,восстанавливающихзапасыглутатиона,представляетсяперспективным направлением лечения тяжелого алкогольного гепатита.Особенно учитывая тот факт, что при данном заболевании генерацияактивных форма кислорода происходит на стадии метаболизма алкоголячерез цитохром CYP2E1, антиоксидантная система организма оказываетсязначительно истощена к моменту развития тяжелого алкогольного гепатита.35Рисунок 6 – Выживаемость пациентов с алкогольным гепатитомтяжелого течения, получавших Г-КСФ по сравнению со стандартнойтерапией пентоксифилином.Добавление к преднизолону предшественника глутатиона – Nацетилцистеина позволило достоверно улучшить 6-месячную выживаемостьпациентов с тяжелым алкогольным гепатитом.
Смертность в группепациентов, получавших только преднизолон в стандартной дозировке,составила 27% против 38% в группе больных, получавших помимопреднизолона N-ацетилцистеин (p=0,07). Лучшие показатели выживаемостиассоциировались с меньшей частотой развития гепаторенального синдрома иинфекционныхосложненийкомбинированную терапию. [62].вгруппепациентов,получавших361.4.3 S-аденозил-L-метионин в лечении алкогольной болезни печениИнтерес также представляет изучение другого предшественникаглутатиона, обладающего антиоксидантным потенциалом и различнымиплейотропными свойствами – S-аденозил-L-метионина (SAMe, адомет).Применение данного вещества для лечения заболеваний печени имеет подсобой достаточную патофизиологическую базу. От концентрации SAMe вгепатоцитах зависит множество биохимических реакций, нарушение которыхприводит к развитию оксидативного стресса, диссфункции митохондрий,апоптозу и малигнизации.
При болезни печени, синтез данного веществазначительно снижается, что приводит к ухудшению и прогрессированиюпатологии органа. Соответственно, восполнение запасов SAMe можетспособствовать восстановлению нормального функционирования печени.Рисунок 7 – Метаболизм метионина/SAMe.SAMe синтезируется из L-метионина, поступающего с пищей, и АТФпри участии фермента метионинаденозилтрансферазы (МАТ) в ходе сложнойдвухступенчатой реакции (Рисунок 7)[58]. Трифосфат (PPPi) отщепляется от37С-5´ атома АТФ, а оставшийся аденозил присоединяется к метионину,образую SAMe.СинтезSAMeсвязансозначительнымизатратамиэнергии,необходимой для гидролиза трех фосфодиэстеразных связей молекулы АТФ,которая требуется для синтеза одной молекулы SAMe.
В связи с этим,активностьферментов MATI/III регулируется как на транскрипционномуровне, так и на этапе посттрансляционных изменений. Кроме того,регуляция синтеза SAMe должна производится очень точно и быстрореагировать на различные метаболические потребности гепатоцита, чтобы невызвать истощение запасов АТФ в случает метаболического стресса [58].Реактивныеформыкислорода(ROS)иоксидаазота(NO)могутинактивировать MAT I/III путем окисления или S-нитрозилированияцистеиновых остатков в позиции 121 субъединицы альфа-1, приводя кконформационным изменениям молекулы белка, что вызывает блокированиекаталитическогосайта.Добавлениеантиоксидантаглутатионавфизиологической концентрации полностью устраняет эти изменения,восстанавливая активность MAT I/III [17].
Необходимо заметить, что MAT IIне содержит цистеинового остатка в аналогичной позиции, поэтомуоксидативный стресс не влияет на ее активность (которая регулируетсяконцентрацией SAMe). Ингибирование MAT I/III в условиях оксидативногостресса приводит к снижению уровня SAMe, что в свою очередь, активируетMAT II.У лиц, потребляющих алкоголь в токсических дозах, отмечаетсядефицит нутриентов, необходимых для нормального метаболизма SAMe,прежде всего витаминов В1, В6, В12, а также фолатов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
