Диссертация (1140904), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Однако данная зависимость справедлива только дляпредставителей азиатской популяции, в то время как среди европеоидов онане отмечается. Кроме того, полиморфизм гена альдегиддегидрогеназыALDH2*2, обнаруживаемый в азиатской популяции в 30-50%, ассоциировансразвитиемсиндроманепереносимостиалкоголя(flushsyndrome),проявляющегося покраснением лица, тахикардией, тошнотой и рвотой.Любопытно, что данный полиморфизм играет протективную роль, так какего носители в связи с вышеуказанными проявлениями непереносимостиалкоголя не могут позволить себе прием напитков, содержащих этанол втоксической дозе.20Следует отметить, что связи между генами, кодирующими основныеалкоголь-метаболизирующие ферменты, и развитием алкогольной болезнипечени не было установлено.
Также не было представлено убедительныхданных о вовлеченности генов ферментов, участвующих в образовании икатаболизме активных форм кислорода.В ходе изучения генов, контролирующих накопление липидов впечени, достоверные данные были получены только в отношении генаPPARγ2. Его продуктом являются так называемые рецепторы, активируемыепероксисомнымипролифераторами(Peroxisomeproliferator-activatedreceptors, PPARs).
Это группа ядерных рецепторов, которые функционируютв качестве факторов транскрипции и играют существенную роль в регуляцииклеточной дифференцировки, развитии организма и обмене веществ. Вчастности они регулируют инсулин-индуцируемый процесс утилизацииглюкозы в клетке, окисление жирных кислот, липогенез и накоплениелипидов.ПолиморфизмPPARγ2Pro12Alaв5-6разповышаеттранскрипционную активность PPAR. В исследовании Rey et al. былапоказана его связь с развитием некротического воспаления у больных сморфологически подтвержденной АБП (OR 2, p=0,028) [71].Значительную роль в развитии АБП и прогрессировании алкогольнойболезнипеченииграетиннатнаяиммуннаясистема,индуцируемаяэндотоксинами бактерий кишечника.
Как уже говорилось выше, стимуляцияклетокКупферапровоспалительныхповреждениятканилиполисахаридомцитокинов,печени.приводитприводяИсходяизкразвитиюэтого,геныквыделениювоспаленияирецепторовкэндотоксинам представляют интерес для исследователей, как и геныцитокинов. Замена цитозина на тимин в 159 позиции области промотора генарецептора CD14 приводит к значительному увеличению его экспрессии.
Поданным трех исследований этот полиморфизм ассоциирован с рискомразвития цирроза у пациентов с АБП, потребляющих алкоголь в токсическихдозах. Относительный риск у гомозигот CD14 -159ТТ составляет 4,1721(p=0,005), по сравнению с СС гомозиготами [37]. Также были полученыданные о том, что определенные полиморфизмы гена фактора некрозаопухоли альфа (TNFα) ассоциированы со значимым повышением экспрессииданного цитокина.
В 11 независимых исследованиях была показана связьмежду полиморфизмом -238А TNFα и развитием алкогольного циррозапечени [51]В последнее время появляется работы, касающихся полиморфизма генаPNPLA3 (Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3), кодирующегопататино-подобную фосфолипазу 3. Данные, впервые полученные отпациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, свидетельствуют освязи между полиморфизмом PNPLA3 rs738409 GG и повышеннымнакоплением липидов в клетках печени, а также риском развития цирроза.Результаты исследования PNPLA3 у больных АБП позволили выявитьчеткую корреляцию между носительством полиморфизма rs738409 GG ириском развития цирроза печени.
По данным исследования, включавшего1043 пациента из разных центров, относительный риск развития цирроза угомозигот rs738409 GG составил 2,79 (p=0,0000118).Таким образом, на сегодняшний день имеются достоверные данные о2-х полиморфизмах (TNFα-238А и PNPLA3 rs738409 GG), ассоциированныхс риском развития цирроза печени у пациентов с АБП.1.3 Клинические особенности алкогольной болезни печениОсновываясь на клинических и морфологических критериях, выделяюттри основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз, гепатит и цирроз.Считается, что алкогольный стеатоз в 90% случаев развивается у лиц,потребляющих этанол в токсических дозах. К этому приводят три основныхпроцесса в печени, вызванных постоянным поступлением алкоголя: 1)образование избыточного ацетил-КоА и его выход из митохондрий вцитоплазму, где происходит синтез жирных кислот; 2) разобщения βокисления жирных кислот в печени; 3) нарушение синтеза липопротеинов22очень низкой плотности (ЛПОНП) и транспортировки липидов в ткани.
Врезультате происходит накопление жира в ткани печени, что морфологическипроявляетсячащемакровезикулярнымстеатозом,локализованном,восновном, в 3-й и 2-й зонах ацинуса. При соблюдении абстиненции этиизменения разрешаются в течение 4-6 недель. Однако продолжение приемаалкоголявтоксическихдозахприводитв10-20%случаевкпрогрессированию заболевания в следующую стадию – алкогольногостеатогепатита [9]. На этом этапе заболевание может проявляться умереннымповышением печеночных аминотрансаминаз, гаммаглутамилтранспептидазы(ГГТ) и общего билирубина. В отличие от МКБ-10 в клиническойклассификации АБП алкогольный гепатит разделен на стеатогепатит иострый (тяжелый) алкогольный гепатит.
Последний манифестирует быстрымпрогрессированиемпеченочнойнедостаточности,развитиемжелтухи,асцита, нарушением свертываемости крови и характеризуется высокойкраткосрочной летальностью (30-50%). Таким образом, определение тяжестиалкогольного гепатита не является формальностью, так как с этим связанпрогноз и, соответственно, тактика лечения пациента.Необходимо отметить, что в англоязычной литературе в настоящеевремя не рекомендуется использовать термин «острый алкогольный гепатит»[54].
Это объясняется тем, что хотя течение заболевания носит острыйхарактер, оно вызвано ухудшением уже существующей хронической болезнипечени. В большинстве случаев тяжелый алкогольный гепатит развивается нафоне алкогольного цирроза печени, значительно реже– на фонеалкогольного стеатогепатита. В этом смысле острый алкогольный гепатитможет рассматриваться в рамках концепции, когда острая печеночнаянедостаточность накладывается на хроническую (Acute-on chronic liverfailure, ACLF).
Согласно определению Европейской ассоциации по изучениюпечени (EASL) острая печеночная недостаточность, накладывающаяся нахроническую (ОПННХ) представляет собой острое ухудшение хроническогозаболеванияпечени,обычновызванноепровоцирующимфактором,23характеризующееся высокой летальностью в течение 3 месяцев в результатеразвития полиорганной недостаточности. Такой фактор может иметь какпеченочную (алкогольный гепатит, лекарственное поражение печени,тромбозворотнойвены,заражениевируснымгепатитом),такивнепеченочную природу (травма, хирургическая операция, кровотечение изварикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), инфекция). ВыделениеОПННХ в отдельный синдром связано с особенностями диагностики,прогноза и лечения.
Считается, что важную патофизиологическую роль здесьиграет неадекватный ответ организма на повреждение, что приводит кразвитию нерегулируемого воспаления. Риск летального исхода при ОПННХсвязан как с тяжестью воспаления, так и с развитием внутрибольничнойинфекции[39].прогностическиеНаибольшейиндексы,прогностическойоценивающиеточностьюстепеньобладаютполиорганнойнедостаточности, такие как SOFA (Sequential Organ Failure Assessment –индекс, оценивающий степень полиорганной недостаточности при сепсисе) иAPACHE (Acute Physiology, Age and Chronic Health Evaluation – индексоценки острых и хронических функциональных изменений), по сравнению страдиционно использующимися Child-Pugh (классификация тяжести циррозапечени) и MELD (Model for End Stage Liver Disease – индекс, служащий дляоценки терминальных стадий заболеваний печени и прогноза жизнипациентов) [38].
У пациентов с ОПННХ прогноз определяет не тяжестьхроническогозаболеванияпечени,авыраженностьполиорганнойнедостаточности. Лечение рекомендовано проводить в условиях отделенияинтенсивной терапии, а терапевтические тактики должны быть направленына коррекцию дисфункции вовлеченных в патологический процесс органов.Постановкадиагнозаалкогольнойболезнипеченидолжнаосновываться на анамнезе заболевания, клинических, лабораторных иинструментальных данных, позволяющих также оценить стадию и степеньтяжести поражения печени (рисунок 3).
Тщательный сбор анамнеза зачастуюможет быть затруднен у пациентов, длительное время потребляющих24алкоголь в токсических дозах. Это может быть связано как с объективнымипричинами, обусловленными тяжестью состояния самого пациента намомент госпитализации, так и с субъективными особенностями пациента, вчастности с его нежеланием признать факт чрезмерного потребленияалкоголя. В первом случае сбор анамнеза может быть произведен припомощи ближайших родственников больного. Во втором случае важнымявляется создание между пациентом и врачом доверительных отношений,исключающих осуждение и порицание со стороны лечащего врача.
Такжепациентам может быть предложено заполнение опросников CAGE и AUDIT,позволяющихполучитьобъективноепредставлениеоколичествепотребляемого алкоголя и вероятности наличия алкогольной зависимости.Опросник CAGE был впервые опубликован в 1984 году для выявленияпациентов с алкогольной зависимостью. Он состоит из 4 вопросов,положительный ответ на половину из которых позволяет предположитьналичие у больного алкоголизма. Чувствительность данного теста вопределении алкогольной зависимости составляет 91%, а специфичность –77% [82]. Опросник AUDIT был разработан в 1982 году.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
