Диссертация (1140892), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Частота выявления и нагрузка мутантными аллелями KIT, определяемыеданным методом, коррелирует со степенью агрессивности мастоцитоза [30-32].ТК обычно не встречаются в периферической крови, в отличие от костного мозга.Однако мутации KIT не ограничены ТК и могут быть обнаружены в другихклетках. Важное значение в фенотипировании заболевания имеет наличиемутаций KIT одновременно в нескольких линиях (ТК, миелоидные и лимфоидныелинии), что ассоциировано с агрессивным течением СМ [158]. Более высокаянагрузка KIT D816V при АСМ подтверждает теорию мультилинейного48поражения при злокачественных формах заболевания.
Мутации только ТК,напротив, встречаются при вялотекущей форме заболевания [43].1.9.5. Роль уровня триптазы в периферической крови в диагностикемастоцитозаТриптазы представляют собой протеазы, обнаруженные в гранулах ТК, и, вменьшей степени, базофилах крови; они имеют несколько изоформ (α-триптаза иβ-триптаза) и кодируются генами, расположенными в хромосоме 16. В то времякак α-триптаза высвобождается в плазму естественным путем, β-триптазавыделяется только после активации ТК, вследствие их массивной дегрануляции[197].Уровень сывороточной триптазы более 20 нг/мл является одним из малыхдиагностических критериев СМ ВОЗ. У больных СМ уровень триптазыкоррелирует с агрессивносностью процесса [222] и степенью инфильтрациикостногомозгаТК[223].Постепенноеувеличениеуровнятриптазыассоциировано с прогрессированием заболевания, ухудшением прогноза [158] илиразвитием новообразований, таких как миелоидный лейкоз [34].При детском мастоцитозе, повышенный уровень триптазы коррелирует собширным поражением кожи и риском развития симптомов, опосредованныхмедиаторами ТК [224].У взрослых пациентов с подозрением на СМ без поражения кожи уровеньсывороточной триптазы является важным диагностическим параметром.
Еслиуровень триптазы повышается при симптоматическом эпизоде, то он должен бытьизмерен снова, по крайней мере, через 24 часа после исчезновения симптомов.При значительном повышении уровня триптазы и/или более 2 баллов по шкалеREMA рекомендовано проведение биопсии костного мозга. При нормальном илислегка повышенном уровне триптазы и менее 2 баллов по шкале REMA,рекомендовано проведение ПЦР-исследования на наличие мутации KIT D816V.
Упациентов с типичными признаками и симптомами (остеопороз, эпизоды49анафилаксии и др.) или наличием мутации KIT D816V необходима биопсиякостного мозга.Крометого,повышенныйуровеньсывороточнойтриптазыможетнаблюдаться при миелоидных заболеваниях крови, таких как лейкемия,миелодиспластическийсиндром,хроническиймиелоидныйлейкоз,гиперэозинофильный синдром, характеризующиеся наличием FIP1L1/ PDGFRAгена и аномальными CD25 ТК, и негематологических заболеваниях, таких какхроническая крапивница и выраженная почечная недостаточность [158].1.9.6. Исследование внутренних органов в диагностике мастоцитозаДляисключенияСМнеобходимопроведениегистологическогоисследования пораженного органа. Помимо поражения костного мозга, возможнововлечение в патологический процесс других органов, таких как селезенка,печень, лимфатические узлы и ЖКТ.Селезенка: наличие единичных ТК может указывать на СМ, так как внорме ТК отсутствуют.
В большинстве случаев отмечается выраженнаяспленомегалия,агистологическивыявляютплотныедиссеминированныеинфильтраты из округлых и/или веретеновидных ТК, расположенные в краснойпульпе.Печень: ТК практически отсутствуют в норме. Однако их количествоможет быть увеличено в портальных трактах при хронических воспалительныхсостояниях, таких как цирроз.
Выявление нескольких свободно рассеянных ТК всинусоидах печени указывает на наличие СМ.Лимфатические узлы: отмечается большое количество ТК в синусоидахпри хроническом лимфадените, в связи с чем сложно подтвердить или исключитьпоражение лимфатических узлов при СМ. Однако у больных СМ удается, восновном, выявить плотные скоплении ТК.Желудочно-кишечный тракт: количество ТК в слизистой оболочкеповышеноприразличныхреактивныхсостояниях.Единственнымдоказательством вовлечения ЖКТ в патологический процесс является выявление50плотных инфильтратов из ТК в глубоких слоях собственной пластинки (laminapropria) или в непосредственной близости к мышечной пластинке.1.9.7.
Дополнительные методы обследованияС целью диагностики и наблюдения за течением мастоцитоза необходимопроведение комплексного обследования, включающее общий анализ крови,развернутый биохимический анализ крови, анализ коагуляции крови иметаболитов гистамина в моче, а именно метилимидазол уксусной кислоты [225].Дополнительныеисследованияувзрослыхвключаютпроведениеультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости [191].У больных СМ особое внимание должно быть уделено диагностикеостеопороза с помощью рентгенографии и/или денситометрии костной ткани.
Висследовании 75 больных СМ остеопороз был выявлен у 31% пациентов [226].В случае синдрома мальабсорбции, сопровождаемого потерей веса,необходимо проведение комплексного обследование у гастроэнтеролога, включаяэзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с взятием материала для последующегогистологического и, при необходимости, иммуногистохимического исследования.1.9.8. Динамическое наблюдениеУ всех больных мастоцитозом необходимо динамическое наблюдение запоказателями крови, включая уровень триптазы (по крайней мере, один раз в год)[25]. В зависимости от клинического течения, лабораторных параметров, стойкогоповышения сывороточного уровня триптазы и обнаружения мутации KIT,решается вопрос о повторном исследовании костного мозга.
Как отмечалосьранее, при детском мастоцитозе исследование костного мозга не проводится.Однако, при повышении уровня триптазы до 100 нг/мл и выше, а также развитиицитопении, целесообразно проведение биопсии костного мозга.511.10. ПрогнозПрогноз зависит от подтипа заболевания и впоследствии определяетстратегию лечения. Взрослая форма мастоцитоза, как правило, сохраняется втечение всей жизни. Продолжительность жизни при ИСМ сопоставима с общейпопуляцией, а у пациентов с агрессивными формами СМ она значительноснижена (средняя продолжительность жизни при АСМ 41 месяц, при СМ-АГЗ 24месяца, при ЛТК 2 месяца) [16, 200]. Прогноз ТСМ четко не определен, но рискпрогрессирования заболевания и лейкемической трансформации может бытьвыше, чем при ИСМ [196]. Следует отметить, что у взрослых больныхмастоцитозом, независимо от подтипа заболевания, значительно сниженокачество жизни.Придетскомсамопроизвольномумастоцитозерегрессуввысыпанияпериодполовогоимеюттенденциюсозреванияк[227-229].Мастоцитомы разрешаются практически в 100% случаев, тогда как болееобширные поражения кожи могут сохраняться у 30-50% детей [56].1.11.
ЛечениеВедение пациентов с мастоцитозом зависит от общего состояния больного,клинической картины, а также результатов лабораторных исследований. Лечениевключает препараты, блокирующие медиаторы ТК, и циторедуктивную терапию,направленную на снижениеколичества неопластических ТК. Последняяприменяется только у пациентов с агрессивными формами заболевания, в связи свыраженнымипобочнымиэффектами.Такимобразом,необходиминдивидуальный подход в лечении больных мастоцитозом [230].Согласно обновленным рекомендациям, больные КМ или ИСМ ненуждаются в циторедуктивной терапии [13, 231, 232].
Лечение КМ и ИСМсимптоматическое. Ключевым условием лечения является выявление триггерныхфакторов, способствующих дегрануляции ТК (Рисунок 6), которыми могутявляться пища (морепродукты, орехи, специи и др.), стресс, перепады температур,укусы насекомых, алкоголь (красное вино) и лекарственные препараты (чаще52нестероидные противовоспалительные препараты и опиоиды) (Таблица 8, 9) [9,232].Рисунок 6 – Алгоритм лечения пациентов с мастоцитозом (Разработана автором)53Таблица 8 – Триггерные факторы, способствующие высвобождению медиаторовтучных клеток и методы профилактики [233] (адаптирована)ТриггерРекомендацииФизические факторытепло,резкиеперепадытемпературытрениекондиционирование помещений; избегать приема контрасного душаи горячей ванныизбегать ношения тесной одежды и физическиеспособствующие повышенному трениюпрофилактическая терапия антагонистами H-рецепторовнагрузки,манипуляциивобласти ЖКТЭмоциональные факторыстресс, тревогаанксиолитики или методы релаксацииЛекарственные препаратыНПВСиспользуйте препараты с известной переносимостью или проводитетестирование на препарат при необходимостиопиоидыиспользуйте препараты с известной переносимостью или проводитетестирование на препарат при необходимостианестетикииспользуйте препараты с известной переносимостью +профилактическая терапия антагонистами H-рецепторов ииспользуйте самые безопасные анестетикирадиологическиеиспользуйте препараты с известной переносимостью +контрастныепрофилактическая терапия антагонистами H-рецепторов ивеществаиспользуйте низкомолекулярные контрастные в-ваИФα-2bрассмотрите профилактическую терапию антагонистами Hрецепторов перед первым применениемвакцинырассмотрите профилактическую терапию антагонистами Hрецепторов перед применениемдекстраныиспользуйте низкомолекулярные декстраны или альтернативныепрепаратыУкусы насекомыхперепончатокрылыеиспользовать репелленты для насекомых; избегайте парфюмерныхлосьонов; носить одежду светлого цвета, рубашки с длиннымирукавами и длинные брюки; не ходить босиком; пациенты санафилаксией в анамнезе, вызванной насекомыми, необходимоиметь эпинефриновую шприц-ручку; рекомендуется использоватьспецифическую иммунотерапию для IgE-опосредованной аллергиина перепончатокрылых54Таблица 9 – Препараты, которые НЕ должны быть использованы призаболеваниях ТК [234, 235] (адаптирована)ФармакологическаягруппаВнутривенныенаркотическиевеществаМышечныерелаксантыАнтибиотикиПрепараты с доказанной илитеоретически высоким рискомактивации тучных клетокметогексидал,фенобарбитал,тиопенталТерапевтическиеальтернативыатракуриум, мивакурия хлорид,рокуронийцефуроксим,ванкомицин,ингибиторы гиразы (норфлоксацин,ципрофлоксацин, эноксацин)бупропионцисатракуриявекуроний бромидрокситромицинСелективныеингибиторыобратногозахватанорадреналинаидофаминаСелективныевсеингибиторыобратногозахватасеротонинаПротивосудорожные карбамазепин, топираматпрепаратыОпиоидныемеперидин, морфин, кодеинанальгетикиАнальгетикипериферическогодействияЛокальныеанестетикиПептидные гормоныРентгеноконтрастные веществаПлазмозамещающиевеществаСердечнососудистыепрепаратыпропофол, кетамин, этомидат,мидазоламбезилат,амитриптилин,доксепин,кломипрамин, мапротилинклоназепамремифентанил,алфентанил,фентанил,оксикодон,пиритрамидНПВС (ацетилсалициловая кислота парацетамол,метамизоли ибупрофен)натрия (анальгин)амиды: лидокаин, артикаин; эфиры:тетракаин, прокаин (новокаин)икатибат (фиразир), цетрореликс,серморелин, октреотид, леупролидйодсодержащиевещества,гадолиния хелатпреимущественноамиды,например бупивакаинвещества неионной природы:йопамидол,йопромид,йоверсол, йодиксанолрастворгидроксиэтилкрахмала, альбумин, раствор NaCl 0,9%,желатинраствор Рингераингибиторы АПФ, β-блокаторыблокаторырецепторовкангиотензину II, блокаторы Caканалов, ивабрадин55H1-антагонисты являются препаратами выбора при наличии кожныхсимптомов (зуд, покраснение, волдыри, отек).
По мнению экспертов, дозы можнорегулировать индивидуально в зависимости от интенсивности симптомов (до 4кратного повышения суточной доза аналогично схеме, используемой у пациентовс хронической крапивницей) [230].С помощью комбинации H2-антагонстов гистаминовых рецепторов убольшинства больных КМ и ИСМ удается купировать такие симптомы, как боль вживоте, диарея. У пациентов с сохраняющимися желудочно-кишечнымисимптомами может быть эффективно сочетание ингибиторов протонного насоса иН2-антигистаминных препаратов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
