Диссертация (1140892), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Триптаза и химаза –основные белковые компоненты секреторных гранул ТК. Классификация ТКосуществляется на основании их фенотипа и распределения в тканях. ТКслизистых (ТКт) расположены преимущественно в слизистой ЖКТ и в легких. ТКсоединительной ткани (ТКт) располагаются в коже и подслизистом слое ЖКТ.Подтипы ТК отличаются по набору протеаз секреторных гранул. Действительно,ТК слизистых (ТКт) содержат только триптазу в гранулах, тогда как ТКсоединительной ткани (ТКтх) содержат триптазу и химазу, катепсин G икарбоксипептидазу A3.
Описаны ТК с экспрессией только химазы (ТКх). [148].Медиаторы ТК и их физиологическое действие перечислены в Таблице 3.29Таблица 3 – Медиаторы ТК и их физиологическое действие [40, 147, 149](адаптирована)ТипМедиаторХранящиеся – гистаминв гранулах– гепарин– протеазы(триптаза,химаза, катепcин G,карбоксипептидаза,)– кислые гидролазыPAF, LTB4, LTD4, LTC4,PGE2, PGD2ЛипидыЦитокиныИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6,ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ16, ИЛ-18, ИЛ-31, TNF-α,TGF-β, ИФ-α, ИФ-βИЛ-8 (CXCL8), MCP-1(CCL2), MCP-3 (CCL7),MIP-1αS (CCL3), MIP-1β(CCL4), RANTES (CCL5),эотаксин (CCL11)SCF, M-CSF, GM-CSF,bFGF, VEGF, NGF, PDGFХемокиныФакторыростаУпациентовсДействие– вазодилатация и увеличение проницаемостисосудов, бронхоконстрикция, опосредует зуд иболь, провоцирует иммунный ответ ифункционирование определенных нервов– антикоагулянт– разрушение белков, включая компоненты ядаживотных;ремоделированиетканей,преобразует ангиотензин I в ангиотензин II– гидролиз липидов/протеогликановхемотаксис лейкоцитов, вазоконстрикция иливазодилатация, бронхоконстрикция, активациятромбоцитоввоспаление,миграцияипролиферациялейкоцитовхемоаттракциятканейлейкоцитови инфильтрациярост различных типов клеток, ангиогенез,неоваскуляризациямастоцитозомотмечаетсяповышенныйуровеньсывороточной триптазы и гистамина.
Гистамин действует через четыререцептора, H1-H4, повышая проницаемость сосудистой стенки, способствуявазодилатации, сужению гладких мышц бронхов и ЖКТ, усилению продукциижелудочнойкислотыпариетальнымиклетками(черезH2-рецепторы)ивозникновению зуда [150]. Как правило, H1-рецепторы ответственны за тонус ипроницаемость сосудистого русла, тонус кишечника и бронхов, производствослизи,частотусердечныхсокращенийивнезапноепокраснениекожи(«флашинг») [151]. Кроме того, H1-рецепторы, расположенные на сенсорныхнервныхволокнах,ответственнызаощущениезуда[152].Гистамин-индуцированный зуд вызван возбуждением немиелинизированных С-волокон.Гистамин, действуя через H1-рецепторы, также стимулирует пролиферациюфибробластов и синтез коллагена [153].
Н2-рецепторы контролируют сосудистую30проницаемость, секрецию желудочной кислоты и продуцкцию слизи дыхательныхпутей [154]. Н3-рецепторы экспрессируются в нервной системе, а Н4-рецепторы вкостном мозге.Другие вазоактивные вещества, такие как серотонин (5-НТ) и вещество P,также опосредуют немедленное покраснение кожи [155].Химаза потенцирует фиброгенез путем активации TGF-β-индуцированногоSMAD-зависимого пути. Фиброзные изменения в костном мозге, печени,селезенке и лимфатических узлах у больных СМ также могут быть результатомвысвобожденных ИЛ-13, FGF и VEGF [150, 156] за счет взаимодействия сэндотелием, эпителием, фибробластами и макрофагами.У некоторых больных ИСМ отмечается повышение уровня ИЛ-6, что ведетк дисгаммаглобулинемии с повышенными уровнями IgG и IgM.Эозинофилия может быть результатом высвобождения ИЛ-5 из ТК.Воздействие таких медиаторов ТК, как гистамин, гепарин, триптаза ицитокины (TGF, ИЛ-1 и ИЛ-6 [151, 157]), может приводить к повреждениюкостной ткани, а именно остеопорозу (в 18% случаев ИСМ) [158] и/илидиффузному остеосклерозу (в 60% случаев АСМ).ТК являются также источником ИЛ-31, известным в качестве мощногомедиатора зуда.
Уровень ИЛ-31 коррелирует с тяжестью заболевания, уровнемтриптазы и нагрузкой ТК [89].Гистамин, лейкотриены, эндотелин и PAF вызывают гипотонию и отекипутем воздействия на эндотелий сосудов [149].При спонтанной активации ТК, находящихся в различных тканях,высвобождаемые медиаторы воздействуют как на сам орган, так и на егоиммунные клетки [151]. Клинически, эти патофизиологические эффекты могутпривести к анафилаксии.Таким образом, разнообразие медиаторов ТК обуславливает широкуювариабельность симптомов мастоцитоза.311.4.2.5.
Функции с-KIT в не кроветворных тканяхС-KIT играет важную роль в не кроветворных клетках, в том числестволовых клетках, меланоцитах и интерстициальных клетках Кахаля, найденныхвЖКТ[21].ИнтерстициальныеклеткиКахаля–KIT-положительные,дендритные, мезенхимальные, веретенообразные клетки, которые расположены вмышечной оболочке кишечника, имеются во всех отделах пищеварительноготракта от нижней трети пищевода до внутреннего сфинктера ануса. Эти клеткиявляютсяводителямиритма,регулируяперистальтикукишечника,и,следовательно, поддерживают нормальное функционирование кишечника.
В ходеисследования было выявлено, что KIT-дефицитные мыши страдают от нарушениямоторики кишечника [159], что указывает на важность наличия c-KIT в развитиии функционировании клеток Кахаля [160]. Эпидермальные меланоциты такжеэкспрессируют c-KIT, регулируя меланогенез. В ряде исследований былодоказано, что мутации KIT приводят к пьебалдизму (очаговому альбинизму) учеловека [161].Таким образом, рецептор c-KIT необходим для полноценного развития ифункционирования клеток Кахаля и синтеза меланина.1.5.
Клиническая картинаКлиническиепроявлениямастоцитозасвязанысвысвобождениеммедиаторов ТК, инфильтрацией тканей ТК и наличием ассоциированногогематологическогозаболевания(Рисунок2).Симптомы,опосредуемыемедиаторами, включают в себя зуд, покраснение, учащенное сердцебиение,головнуюболь,больвживоте,диарею,гипотонию,анафилаксию,раздражительность, депрессию, обморочное состояние и скелетно-мышечнуюболь.Внезапноепоявлениесимптомовможетбытьиндуцированомногочисленными экзогенными факторами, такими как трение, тепло, укус ос,воздействие стресса, употребление наркотических веществ [162]. Интенсивностьсимптомов варьирует от умеренной до тяжелой или даже угрожающей жизни [25,149, 151, 163-167].
Различные органы, в том числе кожа (зуд и покраснение), ЖКТ32(диспептические расстройства), центральная нервная система (головная боль,депрессия, когнитивные расстройства) и костно-мышечная система (остеопения,остеопороз), могут быть вовлечены в патологический процесс [25, 59, 168].Рисунок 2 – Типичные клинические признаки больных с различными подтипамимастоцитоза [169, 170] (адаптирован)Примечания: ЖКТ – желудочно-кишечный тракт, ССС – сердечно-сосудистая системна, НС –нервная система, КМ – кожный мастоцитоз, ИСМ – индолентный системный мастоцитоз, ТСМ– тлеющий системный мастоцитоз, АСМ – агрессивный системный мастоцитоз, АГЗ –ассоциированное гематологическое заболевание, ЛТК – лейкоз тучных клеток.В ходе исследования Hermine и соав., 2008, 363 больных мастоцитозомбыло выявлено, что большинство (70%) чувствует себя нетрудоспособнымивследствие симптомов заболевания[59]. Десять симптомов, которые внаибольшей степени влияют на качество жизни (в порядке убывания) включают всебя психологическое состояние (депрессия), астению (усталость), зуд, пищевуюаллергию, внезапное покраснение, боли в мышцах и суставах, поллакиурию,33лекарственнуюнепереносимость,аэрофагию/отрыжкуизатруднениедыхания/бронхореактивность.Психосоматическиерасстройствавстречаютсяу64-72%больныхмастоцитозом [59, 171, 172] и 23% оценивают их как тяжелые и крайне тяжелые.Данные симптомы включают в себя усталость (82%), трудности с социальнымивзаимодействиями (55%), депрессию (57%), снижение памяти (66%), головнуюболь (69%).Тяжесть депрессии в свою очередь может варьироваться от умеренной (в56% случаев) до тяжелой (в 8% случаев) [171] и развивается вследствиеактивации ТК [171].
Мозг содержит многочисленные ТК, которые расположеныпериваскулярно вблизи гематоэнцефалического барьера [173]. ТК были выявленыв большом количестве в гипоталамусе и таламусе, участвующих в формированиистресс-реакций, эмоций и познании [174, 175]. Таким образом, повышеннаяактивность ТК может нарушать функционирование нервной системы [176, 177].ТК секретируют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α (ФНО-α), ИЛ-1 иИЛ-6, индуцирующие активацию индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) [178].МетаболитыкинуренинатакжеспособныактивироватьТК[179-181].Следовательно, происходит активация большего количества ТК, секретирующихпровоспалительные цитокины, которые воздействуют на экспрессию ферментаIDO.
Наряду с активацией IDO происходит усиление экспрессии кинуренин-3монооксигеназы (КМО), фермента превращающего кинуренин (KYN) в 3гидрокси-кинуренин (3-OHK), что приводит к снижению синтеза кинуреновойкислоты, обладающей нейропротекторными свойствами. В результате сдвигаметаболизма триптофана в сторону KYN происходит снижение у пациентовуровня серотонина (5-НТ) [182]. Низкий уровень 5-HT опосредует развитиедепрессии и когнитивных нарушений.
Метаболизм триптофана при мастоцитозесхематично представлен на Рисунке 3.34Рисунок 3 – Метаболизм триптофана в головном мозге при мастоцитозе(разработан автором) [1]Примечание: ТК – тучные клетки; ФНО-α – фактор некроза опухолей-альфа; ИЛ-1 –интерлейкин-1; ИЛ-6 – интерлейкин-6; IDO – индоламин-2,3-диоксигеназы; NTPH –триптофангидроксилаза;КМО–кинуренин-3-монооксигеназы;KAT–кинуренинаминотрансфераза;усиление синтеза;снижение синтеза.Поражение кожи встречается как при КМ, так и СМ.
Кожа вовлечена впатологический процесс практически в 100% случаев детского мастоцитоза иоколо 85% взрослого мастоцитоза. Следовательно, отсутствие высыпаний такжене исключает диагноз мастоцитоз.У детей чаще диагностируют КМ, а большинство взрослых пациентов стипичным поражением кожи имеют СМ (чаще ИСМ, реже АСМ и ЛТК) [39, 41].Критерии выявления поражения кожи, обусловленного мастоцитозом, былиопубликованы консенсусной группой в 2016 году (Таблица 4) [10].35Таблица 4 – Критерии выявления поражения кожи при мастоцитозе [10](адаптирована)Критерии выявления поражения кожи при мастоцитозеОсновной критерий• Типичные проявления мастоцитоза и/или атипичныепроявления в сочетании с положительным симптомом«Дарье»Малый критерий• Увеличение числа тучных клеток в пораженных участках• Мутация KIT в пораженных участках кожиКМ – изолированное поражение кожи в отсутствие поражения внутреннихорганов.
В кожной форме мастоцитоза выделяют ППКМ (так называемаяпигментная крапивница), ДКМ и локализованную мастоцитому кожи. Унекоторых больных помимо пятнисто-папулезных высыпаний присутствуюттелеангиэктазии, преимущественно на коже груди, плеч, шеи и верхней частиспины [183]. Однако, наличие телеангиэктазий не является критерием длявыделения отдельного подтипа КМ. Телеангиэктатический подтип КМ былисключен из современной классификации мастоцитоза.Сыпь при пигментной крапивнице представлена пятнами и папуламибуровато-красного цвета различного диаметра, расположенными на кожетуловища и конечностей, преимущественно проксимальных отделов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
