Диссертация (1140892), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В.А.Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава Россиисовместно с НИЛ молекулярной фармакологии и кафедрой молекулярнойфармакологии и радиобиологии им. П.В. Сергеева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России. На базе кафедры кожных и венерических болезнейим. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МинздраваРоссии создан Центр Мастоцитоза в рамках Европейского Сообщества помастоцитозу (European Competence Network on Mastocytosis / ECNM).
Полученныев ходе исследования результаты используются в научно-исследовательской,практической и педагогической деятельность кафедры и клиники кожных ивенерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.СеченоваМинздраваРоссии,кафедрымолекулярнойфармакологииирадиобиологии им. П.В. Сергеева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. ПироговаМинздрава России.Апробация работыМатериалы диссертации доложены на научной конференции кафедрыкожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова (г. Москва, 19 декабря 2017года), XVIII Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (г.Москва, 18 мая 2018 года), ежегодном конгрессе EAACI (Европейской АкадемииАллергологии и Клинической Иммунологии) в Мюнхене (Германия, 26-30 мая2018 года), Skin Allergy Club под эгидой Секции Дерматологии EAACI(Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии) в Цюрихе(Швейцария, 8-9 июня 2018 года), Московском обществе дерматовенерологов икосметологов имени А.И.
Поспелова (г. Москва, 18 сентября 2018 года).Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научнойконференции кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахмановалечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет) и кафедры молекулярной фармакологии и12радиобиологии им. П.В. Сергеева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. ПироговаМинздрава России 23 октября 2018 года.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 в изданиях,рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, и 3 печатных работы в зарубежныхизданиях.Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 164 страницах компьютерного текста, состоит извведения, обзора литературы, материалов и методов исследования, описаниярезультатов исследования, заключения и обсуждения результатов, выводов ипрактических рекомендаций.
Работа иллюстрирована 42 рисунками и 21таблицей. Список литературы включает 305 источников (5 отечественных и 300зарубежных авторов).13ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Определение мастоцитоза и история заболеванияМастоцитоз – клинически и патоморфологически гетерогенная группазаболеваний, обусловленная чрезмерным ростом и накоплением клональных(неопластических) ТК в одном или нескольких органах [36-41].Мастоцитозсчитаетсяклональнымгемопоэтическимзаболеванием,опосредуемым мутацией мембранного рецептора KIT ТК [42, 43].Впервые описание мастоцитоза как заболевания кожи представилиNettleship и Tay в 1869 году.
Несколько лет спустя был введен термин«пигментная крапивница». В 1879 году Ehrlich впервые описал ТК, а в 1887 годуPaul Gerson Unna выявил феномен накопления ТК именно при пигментнойкрапивнице. В течение многих лет мастоцитоз считался исключительно кожнымзаболеванием, пока в 1949 году не было представлено описание первогонаблюдения СМ [44]. Среди больных СМ выделили отдельные прогностическиеподгруппы, что послужило основой для первой классификации заболевания.Исследования, проводимые с 1991 по 2000 гг., выявили клинические признаки илабораторные параметры мастоцитоза, определившие диагностические критериизаболевания [27, 45-51].
Именно данные критерии легли в основу первойклассификации ВОЗ, опубликованной в 2001 году [36]. В последующем введеныдополнительныеспецифичныекритерии[25]иразработаныновыепрогностические параметры и методы лечения. В 2016 году классификация ВОЗмастоцитоза обновлена с учетом полученных результатов исследований [52].1.2. Эпидемиология мастоцитоза и качество жизни больныхМастоцитоз является редким заболеванием с распространенностью 9случаев на 100 000 населения [19, 53]. Самая высокая распространенностьнаблюдается при ИСМ и составляет от 9,2 до 13 случаев на 100 000 населения [19,35]. Однако следует отметить, что данные по распространенности мастоцитомы иСМ без поражения кожи отсутствуют.14Ежегодная заболеваемость для всех форм мастоцитоза, включая КМ,составляет 0,89 случая на 100 000 населения [39]; непосредственно кожнойформой – 0,2 на 100 000 населения.Мастоцитоз может возникнуть в любом возрасте.
Однако в более, чем 50%случаев заболевание дебютирует в первые 2 года жизни [10, 53]. Мужчины иженщины болеют одинаково часто [54]. Семейные случаи встречаются крайнередко, в 2-4% [55, 56], и связаны с мутациями зародышевой линии с-KIT [42, 57].Большинство (более 70%) больных мастоцитозом, независимо от егоподтипа, отмечают выраженное воздействие заболевания на качество их жизни,как чрезвычайное в 40% случаев, так и умеренное в 35% случаев [58, 59]. Внаибольшей степени снижение качества жизни опосредовано непредсказуемостьюсимптомов(25%),наличиемжелудочно-кишечныхсимптомов(18%),неспособностью работать или участвовать в повседневной жизни (15%), болью(13%), анафилактическими эпизодами (12%), усталостью (10%), страхом илибеспокойством (4%) [58].
По данным другого исследования, психосоматическиерасстройства являются ведущими и оказывают наибольшее воздействие накачество жизни пациентов [59].1.3. Классификация мастоцитозаСуществуют различные формы мастоцитоза в зависимости от возраста(детская или взрослая), пораженных органов (кожная или системная) иклинического течения (индолентная или агрессивная).У большинства детей отмечается изолированное поражение кожи (КМ) [60,61]. Взрослые больные мастоцитозом в основном имеют системное поражение, аименно, наличие аномальных ТК в костном мозге и/или других органах [25, 36,62, 63].В зависимости от локализации поражения выделяют КМ, СМ илокализованную опухоль ТК.15Согласно классификации ВОЗ, 2016 г., выделяют 7 подтипов мастоцитоза,отличающихся клинической картиной, течением и выживаемостью (Таблица 1)[52]:• КМ – изолированное поражение кожи (костный мозг интактен);• ИСМ – без признаков поражения внутренних органов;• ТСМ – при наличии двух и более B-признаков;• СМ-АГЗ – сочетание признаков СМ и АГЗ;• АСМ – при наличии одного и более С-признаков;• ЛТК – при выявлении > 20% ТК в мазках костного мозга или > 10% ТК впериферической крови;•СТК–инфильтрацияоргананизкодифференцированнымиТКспоследующей деструкцией тканей.Таблица1–КлассификациямастоцитозаВсемирнойорганизацииздравоохранения 2016 года [52] (адаптирована)Кожный мастоцитоз (КМ)• пятнисто-папулезный КМ (ППКМ) = пигментная крапивница (ПК)• диффузный КМ (ДКМ)• мастоцитома кожи (кожная мастоцитома)Системный мастоцитоз (СМ)• Индолентный СМ (ИСМ)• Тлеющий СМ (ТСМ)• СМ с ассоциированным гематологическим новообразованием (СМ-АГЗ)• Агрессивный СМ (АСМ)o «нетранформированный» вариантo «трансформация в АСМ» (АСМ-т)• Лейкемия тучных клеток (ЛТК)o классический вариантo алейкемический вариантСаркома тучных клеток (СТК)16Крометого,некоторымиавторамипредставленоописаниевысокодифференцированного системного мастоцитоза (ВДСМ).
Уникальныйгистопатологический вариант СМ со зрелыми ТК впервые был описан в 2004году, а впоследующем и в ряде других исследований [64-67]. Обсуждается вопросо возможности выделения подобных больных в отдельную подгруппу СМ.Однако морфологически высокодифференцированные (ВД) ТК встречаются приразличных подтипах СМ, включая ИСМ и ЛТК, и могут использоваться вкачестве дополнения к подтипу СМ, определяемому ВОЗ. Следует отметить, чтоклиническая картина и прогноз заболевания в первую очередь зависят от подтипаСМ, а не морфологического строения ТК.1.4. Этиопатогенез мастоцитоза1.4.1. Факторы, участвующие в происхождении и дифференцировке ТКДляболееполногопредставлениянеобходимоописатьфакторы,участвующие в происхождении и дифференцировке ТК.1.4.1.1.
Происхождение и дифференцировка ТК в нормеТК имеют гемопоэтическое происхождение из CD13+CD34+CD117+гемопоэтическихклеток-предшественников[68].ПредшественникиТКмигрируют из костного мозга в кровь, а затем в ткани, где и заканчивается ихдифференцировка [69]. Продолжительность клеточного цикла ТК в тканяхварьирует от нескольких недель до месяцев. В итоге ТК приобретаютморфологические,иммунофенотипические ифункциональные особенноститканей, в которых они расположены, сохраняя свою пролиферативную активность[40, 63].Предшественники ТК созревают в процессе активации рецептора KIT,путем связывания с-KIT с его лигандом (фактором стволовых клеток / SCF),который синтезируется стромальными клетками [70]. Связывание c-KIT с SCFведет к димеризации рецептора, что в свою очередь приводит к активации17сигнальногопути,которыйрегулируетвыживаемость,пролиферациюифункционирование ТК [22, 71-73].На выживаемость и развитие ТК также влияют фактор роста нервов (NGF),интерлейкин-9(ИЛ-9)интерлейкин-3(ИЛ-3),[74],хемокининтерлейкин-412подсемействаCXC(CXCL12),интерлейкин-10(ИЛ-4),(ИЛ-10),интерлейкин-33 (ИЛ-33) и трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) [75].1.4.1.2.
Фактор стволовых клетокSCF существует как в виде мембранно-связанной, так и растворимойформах, экспрессируется фибробластами и эндотелиальными клетками по всемуорганизму [76-78]. Оба варианта SCF выполняют определенную роль вгематопоэзеимеланогенезе.SCFдействуетвсинергизмесдругимигемопоэтическими колониестимулирующими факторами, в том числе гранулоцитколониестимулирующим фактором (G-CSF), колониестимулирующим фактороммакрофагов (M-CSF), ИЛ-3, эритропоэтином и тромбопоэтином [79]. SCFспособствует выживанию стволовых клеток и клеток-предшественников, а такжеиндуцирует дифференцировку этих клеток [80].1.4.1.3.
Строение с-KITC-KIT – рецепторная тирозинкиназа III-го типа, которая связывается с SCF[81]. C-KIT – продукт протоонкогена KIT, расположенного на хромосоме 4q12 исостоящего из 21 экзона. Данный рецептор играет важную роль в гематопоэзе,гаметогенезе, образовании ТК, меланогенезе и функционировании желудочнокишечного тракта (ЖКТ).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
