Диссертация (1140892), страница 2
Текст из файла (страница 2)
156Приложение Б. Опросник для оценки качества жизни пациента сдерматологическим заболеванием (DLQI) ............................................................... 158Приложение B. Шкала депрессии Бека (BDI) .......................................................... 160Приложение Г. Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) ...................... 162Приложение Д.
Вспомогательная анкета для оценки состояния пациента смастоцитозом ............................................................................................................... 1645ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыМастоцитоз – гетерогенная группа заболеваний, обусловленная избыточнымростом и накоплением тучных клеток (ТК) в одном или нескольких органах, частосвязанным с мутацией с-KIT [6-9]. Заболевание может дебютировать в двухвозрастных группах: в первые 6 месяцев жизни и после 20-35 лет [10]. Взависимости от локализации поражения выделяют кожный мастоцитоз (КМ) исистемный мастоцитоз (СМ) [11, 12].
Согласно классификации Всемирнойорганизации здравоохранения (ВОЗ), на основании клинической картины, теченияи выживаемости выделяют 7 различных подтипов мастоцитоза: кожныймастоцитоз; индолентный (вялотекущий) системный мастоцитоз (ИСМ); тлеющийсистемный мастоцитоз (ТСМ); системный мастоцитоз с ассоциированнымгематологическим заболеванием не тучных клеток (СМ-АГЗ); агрессивныйсистемный мастоцитоз (АСМ); лейкемия тучных клеток (ЛТК) и саркома тучныхклеток (СТК) [13]. Кожный мастоцитоз, в свою очередь, подразделяется напятнисто-папулезный кожный мастоцитоз (ППКМ), т.н. пигментная крапивница;диффузный кожный мастоцитоз и мастоцитому кожи [10].
ППКМ включает в себямономорфныйвариант, характеризующийсяпреимущественно длительнымпрогредиентным течением, и полиморфный вариант, имеющий благоприятныйисход с высокой вероятностью самопроизвольного регресса высыпаний.Вовлечение кожи в патологический процесс обозначается термином«мастоцитоз в коже» (МВК) и является важным диагностическим критерием СМвзрослых. Следует отметить, что более 80% больных СМ имеют поражение кожи[14]. У детей чаще встречается КМ с возможным спонтанным регрессом вотличие от взрослых, у которых, в основном, выявляют системный процесс [1517]. При ИСМ кожа вовлечена в патологический процесс в 95% случаев [15, 17,18].
При злокачественных формах СМ (АСМ, СМ-АГЗ, ЛТК) высыпаниядиагностируют несколько реже, у 50% больных.6Таким образом, у всех пациентов с клиническими проявлениямимастоцитоза в первую очередь необходимо исключить системный процесс.Заболеваемость СМ составляет 0,89 на 100 000 населения, среди которогоИСМ является наиболее распространенным и составляет 82% [19]. Данные пораспространенности заболевания в российской популяции отсутствуют.Согласно ВОЗ, выделяют следующие критерии диагностики СМ:•множественные конгломераты из ТК (≥15) в костном мозге и/илидругих органах, за исключением кожи (главный критерий);•выявление более 25% атипичных ТК в костном мозге или другихорганах, кроме кожи (дополнительный критерий);•присутствие точечной мутации KIT D816V в костном мозге,периферической крови или других органах, кроме кожи (дополнительныйкритерий);•экспрессия CD2 и/или CD25 тучными клетками в костном мозге(дополнительный критерий),•уровень триптазы в сыворотке крови более 20 нг/мл в отсутствиедругих миелопролиферативных заболеваний (дополнительный критерий).Для постановки диагноза необходимо наличие одного главного критерия всочетании с одним дополнительным или трех дополнительных критериев.Несмотря на многочисленные зарубежные публикации, посвященные даннойпроблеме, на сегодняшний день патогенез заболевания недостаточно изучен.
В80% случаев СМ ассоциирован с клональной аномалией гена c-KIT. Убольшинства взрослых больных СМ была выявлена замена аминокислоты валинна аспарагиновую кислоту в кодоне 816 (D816V) [20]. С-KIT (CD117) являетсярецепторной тирозинкиназой и определяет нормальное развитие ТК [21].Связывание рецептора с-KIT с лигандом (фактором роста стволовых клеток)индуцирует димеризацию рецептора, что приводит к активации сигнального путии, таким образом, регулирует выживаемость, пролиферацию и функционированиеТК [22].
В результате мутации c-KIT происходит димеризация рецептора вотсутствие фактора роста стволовых клеток, что приводит к гиперпродукции ТК7[23]. Фракция клеток, несущих данную мутацию, сравнительно мала во всехтканях, что может затруднить обнаружение мутации с-KIT, в связи с чем донедавнего времени было рекомендовано проводить ПЦР-анализ опухолевых ТК васпирате костного мозга, а не в периферической крови [24-27]. Первоначальноопределение мутации c-KIT в периферической крови было одобрено лишь вкачестве скрининга при подозрении на мастоцитоз, например, у пациентов сповышенным уровнем триптазы при отсутствии клинических проявлениймастоцитоза [7]. На сегодняшний день с помощью высокочувствительного ПЦРанализа в реальном времени периферическая кровь также, как и костный мозг,может использоваться для исследования мутации KIT D816V, что значительнооблегчает раннюю диагностику СМ.
Результат также коррелирует со степеньютяжести заболевания и, следовательно, может быть использован в качествемаркера эффективности проведенного лечения [28-32].По данным зарубежных исследований, уровень триптазы в сыворотке кровитакже отражает степень поражения внутренних органов и, следовательно, можетбыть использован в дифференциальной диагностике подтипов мастоцитоза [8, 33,34].Современная фармакотерапия мастоцитоза является таргетной по своейприроде (от англ. «target» – мишень). Фармакологический эффект лекарственныхсредств реализуется только после связывания их действующего начала соспецифическими структурами – мишенями действия, которые находятся в тучныхи иммунокомпетентных клетках.
Таким образом, персонализированный подход влечении пациентов с мастоцитозом включает определение молекулярной мишенидля таргетной фармакотерапии – тирозинкиназ, ядерных факторов транскрипции,мембранных рецепторов лейкотриеновых рецепторов и гистамина. Выборлекарственной терапии мастоцитоза, схемы и режима дозирования ингибиторовтирозинкиназы, системных глюкокортикоидов, антагонистов лейкотриеновыхрецепторов,H1-антагонистовопределяетсярезультатамибиологического обследования пациентов с мастоцитозом.молекулярно-8За последние 10 лет отмечается резкое увеличение числа больныхмастоцитозом.
Подобное явление связано с усовершенствованием методовдиагностики, их широким освещением в литературе и возможным появлениемновых триггерных факторов в связи с изменением экологической обстановки вмире [35]. Ведение пациентов с мастоцитозом зависит от подтипа заболевания,общего состояния, интенсивности симптомов, а также результатов лабораторныхи инструментальных исследований. Пациенты с ИСМ имеют благоприятныйпрогноз и получают симптоматическое лечение. Больные АСМ страдают оторганной недостаточности и нуждаются в циторедуктивной терапии и/илитрансплантации костного мозга.
Рекомендации по терапии пациентов смастоцитозом в первую очередь основаны на опыте применения тех или иныхметодов лечения ведущими экспертами в данной области и не всегдаподтверждены клиническими исследованиями. Следовательно, данный вопроснуждается в дальнейшем изучении с целью выявления новых мишеней иразработки таргетной терапии.Таким образом, в настоящий момент не существует единого алгоритмаобследования, ведения и лечения больных мастоцитозом, отсутствуют данные осоотношении встречаемости различных форм мастоцитозав российскойпопуляции. Полученные в ходе многочисленных исследований результатынуждаются в дальнейшем изучении с целью определенияклиническихпредикторов СМ и маркеров тяжести заболевания.
Разработка диагностическогоалгоритма у пациентов с мастоцитозом актуальна и может в дальнейшем бытьиспользованадлядифференциальнойдиагностикиразличныхподтиповзаболевания.Цель и задачи исследованияЦель: разработать алгоритм обследования и диагностики мастоцитоза споражением кожи у взрослых на основании изучения объективных исубъективных клинических параметров, а также лабораторных и молекулярногенетических данных.9В соответствии с целью исследования, были определены следующиезадачи:1.Изучить зависимость клинических проявлений мастоцитоза (возрастбольного при дебюте мастоцитоза и на момент обращения, длительностьзаболевания, характеристики сыпи, симптомы системного поражения) с подтипомзаболевания.2.Определить молекулярные маркеры – уровень триптазы и нагрузкумутантных аллелей KIT D816V в периферической крови у больных мастоцитозомв зависимости от клинических проявлений и подтипа заболевания.3.Изучить трепанобиоптаты и аспираты костного мозга больныхмастоцитозомспомощьюцитологического,гистологическогоииммуногистохимического методов исследования.4.Определить процентное соотношение больных кожной формоймастоцитоза без системного процесса к общему числу больных этой патологиейна основании клинико-лабораторных данных.Научная новизнаВ данном исследовании на основании клинических данных и результатовлабораторных тестов, впервые разработан алгоритм обследования больных иданы рекомендации по диагностике мастоцитоза.
Впервые выявлены предикторысистемного процесса, что имеет важное прогностическое значение для выборадальнейшей тактики ведения пациентов, персонализированного подхода привыборе фармакотерапии. Впервые в российской популяции изучено соотношениекожной и системной формы у взрослых больных мастоцитозом с поражениемкожи на основании критериев ВОЗ. Впервые проведен сравнительный анализполученных результатов лабораторных и молекулярно-биологических методовобследования с клинической картиной заболевания на примере российскойпопуляции.10Практическая значимость1.Полученные данные позволяют прогнозировать степень поражениявнутренних органов на основании как клинических, так и лабораторных данных,что определяет дальнейшую тактику ведения больных мастоцитозом, выбормолекулярной мишени для таргетной фармакотерапии пациентов с мастоцитозом.2.Анкетирование всех больных мастоцитозом с помощью опросниковBDI и HADS, в связи с высоким уровнем тревоги и депрессии, поможет вовремянаправить больного к смежным специалистам для коррекции терапии.3.Разработаннаявспомогательнаяанкетадляоценкисостоянияпациента с мастоцитозом значительно облегчит диагностический поиск ивыявление критериев системного процесса.4.Разработанныйалгоритмдиагностикивзрослыхбольныхмастоцитозом с поражением кожи может быть рекомендован для использования вклинической практике.Положения, выносимые на защиту1.Данные анамнеза и клинической картины мастоцитоза могут бытьиспользованы для определения степени поражения внутренних органов.2.Уровень триптазы и наличие мутации KIT D816V являютсяпрогностическими показателями системного процесса наравне с исследованиемкосного мозга.3.Гистологическоеииммуногистохимическоеисследованиетрепанобиоптата является эффективным методом диагностики системногомастоцитоза.4.Все взрослые больные с типичными проявлениями мастоцитоза накоже нуждаются в динамическом наблюдении в связи с высоким риском наличиясистемного процесса.11Внедрение в практику результатов исследованияРабота выполнена на кафедре кожных и венерических болезней им.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
