Диссертация (1140892), страница 18
Текст из файла (страница 18)
При КМ и ИСМ продолжительностьжизни сравнима с общей популяцией, а при агрессивных формах СМ значительноснижена [16]. У большинства больных МВК диагностирован ИСМ, однако рискпрогрессирования в АСМ и СМ-АГЗ в разных источниках варьирует от 3 до 30%[298]. Следовательно, верификация диагноза необходима для оценки прогнозазаболевания и дальнейшего обьема обследования и решения вопроса онеобходимости динамического наблюдения и соблюдения мер профилактики.Психосоматические расстройства, включая головные боли, когнитивныерасстройства и снижение памяти, наиболее распространены среди больныхмастоцитозом и наблюдались у 67% больных, что соответствует данным113зарубежных коллег [299-301].
Часть пациентов страдали депрессией, в том числетяжелойстепени.Следовательно,больныемастоцитозомнуждаютсявконсультации и обследовании психиатра и невролога для подбора терапии.У 40% больных мастоцитозом выявлены симптомы поражения костнойсистемы (боли в костях и суставах, патологические переломы) аналогичноданным других исследований [168, 302, 303]. У более половины больных скостными симптомами заболевания опорно-двигательной системы, такие какостеопороз, остехондроз, остеоартроз и/или очаги остеолизиса, подтвержденыинструментальными методами исследования.Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта встречались у 33%больных мастоцитозом, что также согласуется с данными литературы [304].Выявлена прямая корреляция между интенсивностью симптомов (кожных,психосоматических, костных и желудочно-кишечных) и подтипом заболевания.Таким образом, оценка наличия системных симптомов и их интенсивностьнеобходимы для верификации диагноза. Полученные результаты подтверждаютбольшое разнообразие клинических симптомов мастоцитоза и необходимостьмультидисциплинарного подхода в обследовании и ведении данных пациентов.Одной из задач исследования было оценить процентное соотношениеизолированного кожного процесса у взрослых больных МВК в Российскойпопуляции согласно критериям диагностики ВОЗ.Для решения поставленной задачи диагноз мастоцитоза выставлялся наосновании классификации ВОЗ 2016 года, согласно которой выделяют 7различныхподтипов мастоцитоза: кожный мастоцитоз (КМ); индолентныйсистемный мастоцитоз (ИСМ); тлеющий системный мастоцитоз (ТСМ); СМ,ассоциированный с гематологическим заболеванием не тучных клеток (СМ-АГЗ);агрессивный СМ (АСМ); лейкемия тучных клеток (ЛТК) и саркома тучных клеток(СТК) [13].
Пациентам, не прошедшим исследование костного мозга, былвыставлен диагноз мастоцитоз в коже (МВК).Согласно современным стандартам диагностики Европейского сообществопо исследованию мастоцитоза (ECNM) части больных (40%) была проведена114трепанобиопсия подвздошной кости для последующего обследования костногомозга с целью выявления признаков СМ [216]. В процессе верификации диагнозаприменялись критерии СМ, одобренные ВОЗ 2016г., а именно, наличиеконгломератов ТК в костном мозге, атипия ТК, мутация KIT D816V в образцахкрови, экспрессия CD2 и/или CD25 в костном мозге, уровень сыворотночнойтриптазы >20 нг/мл.Системный процесс был выявлен в 83% случаев, что согласуется с даннымидругих исследований.
В 90% случаев диагноз СМ был поставлен на основанииодного главного в сочетании с одним малым критерием, а в 10% случаев – наосновании 3 малых критериев. Следовательно, комплексное обследованиекостного мозга можно считать высокочувствительным методом диагностики.У больных СМ уровень триптазы коррелирует со степенью инфильтрациивнутренних органов ТК и может быть ассоциирован с прогрессированиемзаболевания [158, 222]. В процессе проводимого исследования было выявленопревышение уровня триптазы (>20 нг/мл) в 77% всех случаев и в 90% случаевСМ.
Полученные результаты соответствуют малому критерию СМ. Однако в 10%случаев СМ уровень сывороточной триптазы оставался в пределах нормальныхзначений. Следует отметить, что в одном случае КМ, несмотря на отсутствиеизменений в косном мозге, выявлялся высокий уровень триптазы. Таким образом,данный критерий имеет высокое диагностическое значение, но долженрассматриватьсятольковсочетаниисрезультатамидополнительныхисследований. Отмечалась статистически значимая корреляция между уровнемтриптазы и подтипом заболевания, наличием психосоматических расстройств,костных и гастроинтестинальных симптомов, длительностью заболевания, атакже поражением органов брюшной полости.
Средний уровень триптазы при КМи ИСМ значительно ниже по сравнению с АСМ и составил 23±23 нг/мл и 34±11нг/мл по сравнению с 134±9 нг/мл (p=0,01; p=0,001). В группах больных безпсихосоматических расстройств, гастроинтестинальных симптомов и признаковпаренхиматозных органов брюшной полости (гепато- и/или спленомегалии)данный показатель также был ниже по сравнению с больными с наличием данных115симптомов и признаков и составил 25±6 нг/мл, 39±7 нг/мл и 28±5 нг/мл посравнению с 63±10 нг/мл, 73±16 нг/мл и 80±13 нг/мл (p=0,02; p=0,03; p=0,0002).
Уболее половины больных с уровнем триптазы более 30 нг/мл (в 52% случаев)выявлены костные симптомы (p=0,05). Полученные результаты подтверждаютсвязь уровня триптазы со степенью поражения внутренних органов и рискомразвития системных симптомов.
Таким образом, данный критерий может бытьиспользован в диагностике системного процесса.У части больных в рамках поставленной задачи было проведеномолекулярно-генетическое исследование крови для выявления точечной мутациии уровня KIT D816V-мутантных аллелей с помощью количественного аллельспецифического ПЦР анализа (ASOqPCR). В ходе исследования мутация KITD816V выявлена в 10 (двое больных КМ, один ИСМ, один АСМ и 6 МВК) из 12случаев. Таким образом, чувствительность данного метода диагностики составила83%.
Интересно, что положительный результат был получен у всех больных КМ,что может указывать на более высокую чувствительность данного метода вдиагностике системного процесса по сравнению с комплексным обследованиемкостного мозга и определением уровня триптазы. Количество мутантных аллелейварьировала от 0,7% до 61% и прямо коррелировала с подтипом мастоцитоза,наличием системных симптомов и патологии органов брюшной полости, чтосоответствует данным других исследователей [31, 32]. Следует отметить, чтомутация была выявлена у всех больных с нормальным уровнем триптазы.Полученные результаты свидетельствуют о более высокой чувствительностиданногометодадиагностикисистемногомастоцитозапосравнениюсисследование уровня сывороточныой триптазы крови.
Нагрузка мутантнымиаллелями KIT D816V у этих больных составила от 0,7% до 48%, медиана 7,05 (5;17) %. У больных с высоким уровнем триптазы доля мутантных аллелейварьровала от 4% до 61%, медиана 20 (9; 37). Таким образом, определениепроцента KIT D816V-мутантных аллелей в крови с помощью аллельспецифического количественного ПЦР-анализа несет высокую диагностическуюи прогностическую ценность.116У всех больных была исследована кровь на мутацию KIT D816V методомпрямого секвенирования. Положительный результат получен у одного больногоТСМ. Следовательно, чувствительность метода очень низкая и составила 3%.Таким образом, ASOqPCR анализ является более информативным методом, чемметод прямого секвенирования.Точечная мутация KIT D816V является не только важным диагностическимпоказателем СМ, но и молекулярной мишенью для современной таргетнойтерапии мастоцитоза.
Кроме того, KIT D816V опосредует устойчивость к рядуингибиторов тирозинкиназ, таких как иматиниб и мазитиниб. Таким образом,молекулярно-биологическое обследование больных мастоцитозом необходимо нетолько с диагностической целью, но и для выявления молекулярной мишени длятаргетной фармакотерапии и прогнозирования ее эффективности.Согласно данным литературы эозинофилия крови при СМ имеет высокуюклиническую и прогностическую значимость [24, 305]. У больных СМ сэозинофилией продолжительность жизни и периодов ремиссии оказаласьзначительно ниже по сравнению с пациентами без эозинофилии [305].Эозинофилия крови диагностирована в 3 случаях СМ (один – ТСМ, два – АСМ).В процессе анализа полученных результатов исследования выявлена прямаякорреляция между уровнем эозинофилов и подтипом заболевания, наличиемпатологии органов брюшной полости, а также длительностью процесса (p<0,05).Средние значения процентного содержания эозинофилов при КМ, ИСМ, ТСМ иАСМ составляют 2,22±0,68 %, 1,26±0,9 %, 6,33±2,96 % и 13,3±4,3 %.Статистические различия отмечены у больных ИСМ относительно АСМ (p=0,02).У больных с патологией органов брюшной полости уровень эозинофилов выше исоставляет 5,5±1,7 % по сравнению с 2,4±0,3 % (p=0,05).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
