Диссертация (1140892), страница 11
Текст из файла (страница 11)
11 из 12 пациентов имели мутацию KIT D816V. BLU-285 хорошопереносится во всех дозировках, не было зарегистрировано ни одного побочногодействия выше IV-й степени. Большинство побочных эффектов I-II-й степенивключали усталость, головокружение, головную боль, сыпь, анемию итромбоцитопению. Снижение нагрузки ТК и уровня мутантных аллелей KITD816V в периферической крови и костном мозге было выявлено у 6 из 8пациентов. Уровень триптазы в сыворотке снизился у 10 из 12 пациентов (83%).Понатиниб, другой мультикиназный ингибитор, показавший активность вотношении KIT V560G и, в меньшей степени, KIT D816V при ЛТК [271, 272].Понатиниб также усиливает действие мидостаурина, ингибируя рост опухолевыхТК, несущих мутацию KIT D816V [271]. Однако необходимо проведениеклинических исследований для оценки эффективность понатиниба in vivo.В большинстве случаев пациентам с агрессивными формами мастоцитоза,назначают циторедуктивную терапию [201].
Циторедуктивная терапия включаетИФ-α и 2CdA.ИФ-α часто комбинируют с преднизолоном и используют в качествецитотоксической терапии при агрессивных формах СМ. Препарат оказываетположительное влияние на течение мастоцитоз-ассоциированных органопатий унекоторых больных. Однако он может вызвать значительные побочные эффекты(гриппоподобные симптомы, миелосупрессия, депрессия, гипотиреоз), которыемогут ограничить его использование [273, 274]. В исследовании в Майо-клинике,опубликованном в 2009 году, общий ответ на терапию у 40 пациентов,получавших ИФ-α составил 53%. При этом полный регресс отмечался у одногопациента, выраженное улучшение у 6 пациентов и частичный регресс у 1461пациентов.
Средняя продолжительностьремиссии составила 12 месяцев(диапазон от 1 до 67 месяцев) [18]. Однако у некоторых больных отмечалиусталость, депрессию и тромбоцитопению. Важно отметить, что ИФ-α такжеэффективен при поражении костной системы, в связи с его способностьюувеличивать плотность костной ткани. Средняя еженедельная доза ИФ-αсоставляла 15 миллионов единиц (МЕ) в неделю, от 0,5 до 10 МЕ три раза внеделю [16, 18].Кладрибин/2-хлордезоксиаденозинявляетсяпрепаратомпоследнеговыбора для лечения больных агрессивным СМ, который используется принеэффективности или непереносимости ИФ-α. Потенциальная токсичность 2-CdAзаключается в выраженной миелосупрессии и лимфопении с повышенным рискомразвития оппортунистических инфекций.
2-CdA показал терапевтическуюактивность при всех подтипах СМ, включая ЛТК. Исследования в Майо-клиникевыявили положительный ответ на терапию 2-CdA у 55% больных из 22. При этомполный регресс отмечался у 5% пациентов, выраженное улучшение у 32% ичастичный регресс у 18%. Средняя продолжительность ремиссии составила 11месяцев (диапазон от 3 до 74). Побочные эффекты включали миелосупрессию иинфекции [18]. Положительный результат наблюдался в недавнем французскомисследовании 68 пациентов (36 с ИСМ и 32 с агрессивными формами СМ), гдеположительный ответ на терапию составил 72% (92% при ИСМ; 50% приагрессивном СМ).
Средняя продолжительность ремиссии составила 3,7 и 2,47года для ИСМ и агрессивного СМ, соответственно. Дозировка препаратасоставляла 0,14 мг/кг внутривенно или подкожно в течение 5 дней. Через 4-12недель, проводился повторный курс. Среднее число курсов составило 3,7 (вдиапазоне от 1 до 9) [275]. Основными токсическими явлениями были лейкопенияи оппортунистические инфекции.Единственным методом излечения пациентов с агрессивными формами СМявляется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, посколькуимеющиеся в настоящее время другие методы лечения не позволяют достичьдлительной ремиссии. В крупнейшем исследовании 57 пациентов (74% страдали62от СМ-АГЗ, 43% от АСМ и 17% от ЛТК), перенесших трансплантацию стволовыхклеток (в основном из HLA-идентичных и HLA-различных доноров; смиелоаблативной или немиеолоаблативной химиотерапией) общая выживаемостьсоставила 57% в течение 3 лет [276].
Мнение консенсуса о трансплантациигемопоэтических стволовых клеток при СМ и критериях ответа на лечение былонедавно опубликовано для стандартизации оценки лечения при этом редком,гетерогенном и тяжелом заболевании [276, 277].1.11.1. Лечение СМ, связанного с другим миелопролиферативнымзаболеваниемПри любом подтипе СМ ассоциированная гематологическая неоплазияможет быть диагностирована согласно критериям ВОЗ. Наиболее частовстречающимся подтипом СМ является АСМ. ЛТК встречается реже. Убольшинства пациентов с ассоциированной гематологической неоплазиейвыявяют миелоидное новообразование: хронический миеломоноцитарный лейкоз,режеострыймиелоидныйлейкоз,JAK2-миелопролиферативныеновообразования, крайне редко лимфопролиферативные заболевания (миеломы илимфомы). Необходимо комплексное лечение СМ и АГЗ как изолированныхпатологий, уделяя особое внимание взаимодействию и побочным эффектамприменяемых препаратов [25].1.11.2.
Лечение аллергических реакций при мастоцитозеБольным мастоцитозом рекомендовано применение эпинефриновой шприцручки в случае появления симптомов анафилаксии. Пациенты с выявленнымспецифическим IgE против яда пчелы или других перепончатокрылых нуждаютсяв пожизненной специфической иммунотерапии [278].У некоторых пациентов с рефрактерными симптомами аллергии, высокимриском развития анафилаксии, может быть эффективен омализумаб (анти-IgEантитела)[279].Согласноданнымлитературыгуманизированныемоноклональные IgG1κ антитела, которые селективно связываются с IgE63человека, приводят к снижению частоты анафилаксии [279-283]. Препарат такжеможет применяться при отсутствии положительного эффекта от стандартнойтерапии.
Вместе с тем, основной механизм действия препарата при мастоцитозеполностью не ясен. Омализумаб ингибирует связывание IgE с поверхностью ТК ибазофилов путем образования комплекса со свободным IgE, что приводит кснижению экспрессии рецептора к IgE (FcƐRI) на ТК и базофилах и,следовательно, к снижению активации ТК и их реактивности [284]. Однако,учитывая одинаковый уровень триптазы в сыворотке крови до и после леченияомализумабом, препарат, по-видимому, не уменьшает количество ТК [280].1.11.3. Лечение остеопороза при мастоцитозеПри развитии остеопороза препаратами выбора являются бисфосфонаты. Вслучаерезистентностирассматриватьсяилиальтернативныенепереносимостилекарственныебисфосфонатов,средства,амогутименно,циторедуктивная и таргетная терапия (низкие дозы ИФ-α или ингибитор RANKL– деносумаб).64ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯРабота выполнена на базе кафедры кожных и венерических болезнейлечебного факультета им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.СеченоваМинздраваРоссии(СеченовскийУниверситет)икафедрымолекулярной фармакологии и радиобиологии им. П.В. Сергеева ФГБОУ ВОРНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.2.1. Общая характеристика больныхВ исследование были включены 30 больных мастоцитозом, как мужчин, таки женщин, в возрасте от 20 до 66 лет, находившихся на амбулаторном илистационарном лечении в клинике кожных и венерических болезней им.
В.А.Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) в период с 2015 по 2018 гг. Большую часть больныхсоставили женщины (70%). Все включённые в исследование пациенты былиознакомлены с предстоящим дизайном работы и подписали информированноесогласие на участие в нём и на проведение диагностических процедур.Предварительный диагноз МВК был поставлен на основании типичнойклиническойкартиныи/илирезультатовгистологическогоииммуногистохимического исследования кожи. В дальнейшем всем пациентамрекомендовалось комплексное обследование для верификации окончательногодиагноза.Заболевание у большинства больных начиналось с появления пятен краснобурого цвета с гладкой поверхностью на коже бедер.
Постепенно высыпанияраспространялись по всему кожному покрову, преимущественно туловище ипроксимальные отделы верхних конечностей. Сыпь сопровождалась зудом послевоздействия различных провоцирующих факторов, таких как стресс, тепло,трение, алкоголь и другие.
У всех больных выявлялся положительный симптомДарьеразличнойстепенипрогредиентное течение.выраженности.Дерматозносилхроническое652.1.1. Критерии включения больных в исследование:1. наличие письменного информированного согласия пациента на участие висследовании;2. возраст старше 18 лет;3. диагноз: мастоцитоз.2.1.2. Критерии невключения больных в исследование:1. возраст младше 18 лет;2. пациенты с угрожающими жизни и инвалидизирующими заболеваниями;3.
больные с психическими расстройствами;4.пациентысдругимиострымиилихроническимикожнымизаболеваниями.2.1.3. Критерии исключения больных из исследования:1. отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.2.1.4. Дизайн исследованияПри первом обращении у всех пациентов был тщательно собран анамнеззаболевания, проведен осмотр больного, оценка симптомов, взятие крови дляпоследующего лабораторного исследования, УЗИ органов брюшной полости,анкетирование при помощи опросников MC-QoL, DLQI, BDI и HADS. Приналичии симптомов со стороны внутренних органов, таких как ЖКТ и костномышечная система, проводились ЭГДС и рентгенография/денситометрия костей.Далее после оценки полученных результатов анализов, пациент направлялся кгематологу для проведения исследования костного мозга с последующимцитологическим, гистологичекским и, при необходимости, ИГХ-исследованием.Затем по результатам комплексного обследования, в индивидуальном порядкепроводился подбор терапии и давались дальнейшие рекомендации.662.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
