Диссертация (1140892), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Стабилизаторы мембран ТК также могутприменятьсядлякупированияжелудочно-кишечныхсимптомовпринеэффективности других комбинаций [236]. Возможно присоединение к терапииантагонистов лейкотриеновых рецепторов [237]. При отсутствии положительногоэффекта от перечисленных методов лечения целесообразно назначение системныхглюкокортикостероидов [232]. Системные глюкокортикоиды могут оказыватьблагоприятное воздействие за счет снижения продукции SCF, инактивации ТК засчет ингибирования фосфодиэстеразы и других механизмов [238]. В отдельныхслучаях возможно назначение циторедуктивной терапии, главным образомкладрибина (2-CdA) или ИФ-α, если предполагаемая польза от препарата дляпациента превышает потенциальный риск развития побочных реакций [232].Фототерапия/фотохимиотерапия успешно применяется для лечения кожныхсимптомов у пациентов с КМ и ИСМ [239-242].
В результате ПУВА-терапии былоотмечено уменьшение интенсивности зуда и частичный регресс высыпанийвследствие миграции макрофагов, содержащих гранулы меланина [239, 240].Однако необходимо учитывать возможный риск развития побочных реакций,таких, как злокачественные образования кожи [243-245]. Следует отметить, чторецидив заболевания наступает в течение нескольких месяцев после прекращенияПУВА-терапии.56Согласно общим рекомендациям, больные ТСМ в случае отсутствиясимптомов или признаков прогрессирования заболевания также не нуждаются вкакой-либо специфической терапии [246]. При наличии симптомов, лечениеаналогично таковому при ИСМ. Больные ТСМ, имеющие эпизоды тяжелойанафилаксии или признаки прогрессирования, нуждаются в циторедуктивнойтерапии с целью снижения нагрузки ТК.Впоследнеедесятилетие,таргетнаятерапия,направленнаянаингибирование тирозинкиназ, стала новым перспективным подходом в лечениипациентов с мастоцитозом.
В Таблице 10 перечислены препараты, используемыенаиболее часто в лечении мастоцитоза.Таблица 10 – Ингибиторы тирозинкиназ и их клетки-мишени [13] (адаптирована)ПрепаратИматинибДазатинибМазитинибНилотинибКлетка-мишень препаратаВоздействие на неопластические KITD816V+ тучные клеткиKIT wt, KIT K509I, KIT KIT D816V опосредует устойчивость кF522C, KIT V560G, FIP1L1- иматинибуPDGFRA/BKIT wt, KIT D816V, KIT в исследованиях in vitro ингибирует как KITF522C, KIT V560G, KIT дикого типа, так и KIT D816V; однако вK509I, PDGFRA/B, BTK, исследованиях in vivo длительного эффектаLYNне наблюдалосьKIT wt, LYN, PDGFRA/BKIT D816V опосредует устойчивость кмазитинибуKIT wt, KIT D816V, KIT KITD816VопосредуетчастичнуюF522C, KIT V560G, KIT устойчивость к нилотинибуK509I, PDGFRA/BМидостаурин KIT wt, KIT 509I, KIT F522C, эффективен независимо от статуса мутации(PKC41)KIT V560G, KIT D816V, KIT; кроме того, блокирует IgE-зависимуюFES, FLT3, PDGFRA/B, SYK экскрецию гистаминаИматиниб (400 мг в день) в 2006 году одобрен Администрацией поконтролю над продуктами и лекарствами США (FDA) для взрослых пациентов сАСМ без мутации KIT D816V или с неизвестным статусом KIT.
Иматинибявляется эффективным ингибитором KIT дикого типа и мутаций, локализованныхвне сайта активации KIT (например, V560G, V559G, F522C, K509I), PDGFR и57Bcr/Abl, но не эффективен в отношении мутации KIT D816V [64, 66, 247-251].Мутация KIT D816V дает конституционную устойчивость к препарату [23].Иматиниб способен связываться с АТФ-связывающим участком KIT только тогда,когда сайт активации киназы находится в неактивой или закрытой конформации.Мутация KIT D816V индуцирует структурные изменения c-KIT, в результате чегоснижается аффинитет к иматинибу [103]. Иматиниб ингибирует только мутацию«регуляторного типа», влияющую на околомембранную блокирующую цепь, носущественно не ингибирует KIT D816V [251].
Следовательно, иматиниб оказалсянеэффективен у KIT D816V положительных пациентов с СМ [252]. Кроме того,некоторые мутации KIT околомембранного домена (например, KIT V559I) могутбыть причиной устойчивости к иматинибу посредством структурных измененийоколомембранного домена KIT, которые в свою очередь приводят к конформациидомена киназы [253].У большинства пациентов с СМ-ЭОЗ удается добиться полного идлительного ответа при лечении низкими дозами иматиниба (100 мг/сут) [254,255].
В настоящее время всех пациентов с СМ-ЭОЗ рекомендуется обследовать наналичие FIPILI-PDGFRA, учитывая превосходный ответ на терапию иматинибом.Дазатиниб, мультикиназный ингибитор, доказал свою эффективность invitro в отношении KIT D816V позитивных опухолевых ТК [256-258]. Онпредставляет собой двойной ингибитор киназы Src/Abl, являясь более мощным посравнению с иматинибом, и демонстрирует ингибиторную активность вотношении большинства Bcr/Abl связанных мутаций. Дазатиниб ингибирует какKIT дикого типа, так и KIT D816V в наномолярных концентрациях [256, 259].Таким образом, дазатиниб, в отличие от иматиниба, может связываться с АТФсвязывающим сайтом независимо от конформации петли активации [260, 261].Дазатинибтакжеобладаетактивностьювотношениимутацийвоколомембранном домене KIT.
Однако период полураспада препарата являетсяочень коротким. В клинических исследованиях при злокачественном СМзначимого и длительного ответа на препарат получено не было [262]. Во II-й фазеисследования дазатиниба при СМ (33 пациента, 15 с агрессивными формами СМ)58у 2 (6%) из 33 пациентов был достигнут полный регресс и у 9 (27%)симптоматическое улучшение.
Общий ответ составил 33%, однако у 58%пациентов отмечалась III-я степень токсичности препарата в виде плевральноговыпота и тромбоцитопении [262]. Ввиду данных побочных эффектов дазатиниб внастоящее время не рекомендуется при лечении пациентов с агрессивнымиформами СМ.Мазитиниб ингибирует KIT дикого типа, PDGFR, Lyn [263] и являетсяэффективным препаратом терапии неоплазий ТК у собак.
Однако у людеймутация KIT D816V обуславливает резистентность к мазитинибу. В исследовании25 больных СМ и КМ получали мазитиниб ежедневно (3-6 мг перорально) втечение 12 недель [264]. Общий ответ составил 56% согласно критериям ответаФранцузской Ассоциации исследования мастоцитоза (AFIRMM) и сохранялся втечение 60 недель.
Токсичность препарата была приемлемой. В основномбеспокоили тошнота и рвота (52%), отеки (44%), мышечные спазмы (28%) и сыпь(28%). У одного пациента отмечался обратимый агранулоцитоз [264]. В недавноопубликованной III-й фазе рандомизированного исследования 135 пациентовполучали либо мазитиниб (6 мг/кг/день в течение 24 недель), либо плацебо [265].Через 24 недели кумулятивный ответ на мазитиниб составил 18,7%, по сравнениюс 7,4% на плацебо.
Оценивалась интенсивность зуда, «флашинг», депрессия пошкале Гамилтона и усталость. Среди самых частых побочных эффектовотмечалась диарея (11%), сыпь (6%) и астения (6%). Постепенно уменьшаласьнагрузка ТК, уровень триптазы, а также отмечалась редукция высыпаний. Данныерезультатыдоказывают,чтомазитинибобеспечиваетсимптоматическоеулучшение при ИСМ и ТСМ, а также обладает малой токсичностью.Нилотиниб имеет более сильное ингибирующее действие на HMC-1.1клетки (V560G+) по сравнению с HMC-1.2 клетками (V560G+ и D816V+) [266].Во II-й фазе исследования 61 пациента с СМ (37 со злокачественным СМ) былполучен общий ответ 21,6%, среди которых 21% составили больные АСМ.Пациенты получали нилотиниб 400 мг дважды в день [267]. Учитывая слабуюэффективность, нилотиниб в настоящее время не используется в лечении СМ.59Босутиниб является двойным ингибитором киназы Src/Abl с минимальнойанти-KIT активностью.
В исследованиях in vitro босутиниб способен уменьшатьрост неопластических ТК путем ингибирования активности LYN и BTK [258].Однако клинического эффекта у пациентов с АСМ отмечено не было [268].Мидостаурин/РКС412 обладает мощной ингибирующей активностьюпротив протеинкиназы С (PKC), FMS подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), KIT,рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста-2 (VEGFR2), PDGFR иFGFR тирозинкиназы [269]. Мидостаурин клинически активен и эффективеннезависимо от статуса мутации KIT.
В недавно опубликованном многоцентровоммеждународном исследовании II-й фазы 116 пациентов со злокачественным СMполучали 100 мг мидостаурина 2 раза в день [270]. Эффективность оценена у 89пациентов, включая 16 с АСМ, 57 с СМ-АГЗ и 16 с ЛТК. Средняяпродолжительность жизни составила 26 месяцев (в диапазоне от 12 до 54месяцев). Общий ответ составил 60% (выраженное улучшение у 45%, частичныйрегресс у 15%).
Положительный эффект наблюдался в различных системахорганов,включаяразрешениеплевральноговыпота,гипоальбуминемии,нормализацию веса, стабилизацию функции печени, а также повышение уровнягемоглобина и тромбоцитов. Наблюдался длительный положительный эффект,средняя продолжительность которого составила 24,1 месяц. Результаты былиодинаковы у всех больных, независимо от статуса мутации KIT и подтипамастоцитоза. У 16 пациентов с ЛТК общий ответ составил 50%, у 7 пациентов(44%) – выраженное улучшение. Средняя продолжительность жизни составила 9,4месяцев. Также наблюдалось значительное (> 50%) снижение нагрузки ТК вкостном мозге и уровня триптазы.
Среди побочных эффектов отмечалисьсимптомы поражения ЖКТ I-II-й степени, а также анемия III-IV-й степени(нейтропения и тромбоцитопения наблюдались, в основном, у пациентов ссуществующимидотерапиицитопениями).Следовательно,мидостауринобладает достаточной эффективностью и безопасностью. Он может вызыватьдлительный ответ у пациентов с агрессивными формами СМ, даже у пациентов сЛТК, и должен рассматриваться в качестве препарата первой линии в лечении60пациентов с агрессивными формами мастоцитоза. Препарат одобрен FDA длялечения злокачественных форм мастоцитоза в 2017 году.BLU-285, мощный и селективный ингибитор KIT D816V, показалобнадеживающие результаты в доклинических исследованиях, а также в ходепродолжающейся I-й фазы исследования. 12 пациентов со злокачественнымиформами СМ получали BLU-285 в трех разных дозировках (30, 60 и 100 мг одинраз в день).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
