Автореферат (1140891)
Текст из файла
На правах рукописиПЯТИЛОВА ПОЛИНА МИХАЙЛОВНАРАЗРАБОТКА ДИАГНОСТИЧЕСКОГО АЛГОРИТМАУ ПАЦИЕНТОВ С МАСТОЦИТОЗОМ14.01.10 – Кожные и венерические болезни14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква − 20192Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинскийуниверситетимениИ.М.СеченоваМинздраваРоссии(Сеченовский Университет)Научные руководители:доктор медицинских наук, профессордоктор медицинских наук, профессорТеплюк Наталия ПавловнаДуханин Александр СергеевичОфициальные оппоненты:БаткаевЭдгемФГАОУ ВОАбдулахатович–доктормедицинскихнаук,профессор,«Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России,факультет непрерывного медицинского образования, кафедра дерматовенерологии икосметологии, заведующий кафедройОбразцов Николай Владимирович – доктор медицинских наук, старший научныйсотрудник, Академия постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научноклинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинскихтехнологий» ФМБА России,кафедра токсикологии и клинической фармакологии,профессор кафедрыВедущая организация:ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университетим.А.И.
Евдокимова" Минздрава РоссииЗащитадиссертациисостоится«___»_______2019г.в____часовназаседании диссертационного совета Д.208.040.10 на базе ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ имени И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет)по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г.Москва, Зубовский бульвар, д.
37/1 и на сайте https://sechenov.ruАвтореферат разослан «___» ___________ 2019 г.Ученый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук, доцентЧебышева Светлана Николаевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальностьМастоцитоз – гетерогенная группа заболеваний, обусловленная избыточным ростом инакоплением тучных клеток (ТК) в одном или нескольких органах, часто связанным с мутациейс-KIT [Akin 2014; Valent 2013]. Заболевание может возникнуть в двух возрастных группах: впервые 6 месяцев жизни и после 20-35 лет. В зависимости от локализации поражениямастоцитоз разделяют на кожный (КМ) и системный (СМ) [Arock 2010]. Согласноклассификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на основании клиническойкартины, течения и выживаемости выделяют 7 различных подтипов мастоцитоза: кожныймастоцитоз (формы: пятнисто-папулезный (ППКМ), т.н. пигментная крапивница; диффузныйкожный и мастоцитома кожи); индолентный (вялотекущий) системный мастоцитоз (ИСМ);тлеющийсистемный мастоцитоз(ТСМ); системныймастоцитозс ассоциированнымгематологическим заболеванием не ТК (СМ-АГЗ); агрессивный системный мастоцитоз (АСМ);лейкемия тучных клеток (ЛТК) и саркома ТК (СТК) [Hartmann 2016; Valent 2017].Вовлечение кожи в патологический процесс обозначается термином "мастоцитоз в коже"(МВК) и является важным диагностическим критерием СМ взрослых.
Более 80% больных СМимеют поражение кожи [Akin 2004]. У детей чаще встречается КМ с возможным спонтаннымрегрессом в отличие от взрослых, у которых, в основном, выявляют СМ [Berezowska 2014; Lim2009]. При ИСМ кожа вовлечена в патологический процесс в 95% случаев. Призлокачественных формах СМ (АСМ, СМ-АГЗ, ЛТК) высыпания диагностируют в два раза реже,у 50% больных. Таким образом, у всех пациентов с клиническими проявлениями мастоцитоза впервую очередь необходимо исключить СМ.Согласно ВОЗ, выделяют следующие критерии диагностики СМ:множественные конгломераты из ТК (≥15) в костном мозге и/или других органах, заисключением кожи (главный критерий);выявление более 25% атипичных ТК в костном мозге или других органах, кроме кожи(дополнительный критерий);присутствие точечной мутации KIT D816V в костном мозге, периферической крови илидругих органах, кроме кожи (дополнительный критерий);экспрессия CD2 и/или CD25 ТК в костном мозге (дополнительный критерий);уровень триптазы в сыворотке крови более 20 нг/мл в отсутствие другихмиелопролиферативных заболеваний (дополнительный критерий).Для постановки диагноза необходимо наличие одного главного критерия в сочетании содним дополнительным или трех дополнительных критериев.4Несмотря на многочисленные зарубежные публикации, посвященные данной проблеме,на сегодняшний день патогенез заболевания изучен недостаточно.
В 80% случаев СМассоциирован с клональной аномалией гена c-KIT. У большинства взрослых больных СМ былавыявлена замена аминокислоты валин на аспарагиновую кислоту в кодоне 816 (D816V) [Valent2012]. С-KIT (CD117) является рецепторной тирозинкиназой и определяет нормальное развитиеТК [Miettinen 2005]. Связывание рецептора с-KIT с лигандом (фактором роста стволовыхклеток) индуцирует димеризацию рецептора, что приводит к активации сигнального пути и,таким образом, регулирует выживаемость, пролиферацию и функционирование ТК [Akin 2005].В результате мутации c-KIT происходит изменение конформации рецептора в отсутствиефактора роста стволовых клеток, что приводит к гиперпродукции ТК [Laine 2011].
Фракцияклеток, несущих данную мутацию, сравнительно мала во всех тканях, что может затруднитьобнаружение мутации с-KIT, в связи с чем до недавнего времени было рекомендованопроводить ПЦР-анализ опухолевых ТК только в аспирате костного мозга, а не впериферической крови [Pardanani 2013; Valent 2007].
Первоначально определение мутацииc-KIT в периферической крови было одобрено лишь в качестве скрининга при подозрении намастоцитоз, например, у пациентов с повышенным уровнем триптазы при отсутствииклинических проявлений мастоцитоза [Valent 2013]. На сегодняшний день с помощьювысокочувствительного ПЦР-анализа в реальном времени периферическая кровь также, как икостный мозг, может использоваться для исследования мутации KIT D816V, что значительнооблегчает раннюю диагностику СМ. Результат коррелирует со степенью тяжести заболевания и,следовательно, может быть использован в качестве маркера эффективности проведенноголечения [Arock 2015; Erben 2014; Hoermann 2014].По данным зарубежных исследований, уровень триптазы в сыворотке крови такжеотражает степень поражения внутренних органов и, следовательно, может быть использован вдифференциальной диагностике подтипов мастоцитоза [Divekar 2015; Horny 2008].Одним из направлений современной фармакотерапии мастоцитоза является таргетная посвоей природе терапия (от англ.
«target» – мишень). Фармакологический эффект данныхлекарственных средств реализуется только после связывания их действующего начала соспецифическими структурами – мишенями действия, которые находятся в тучных ииммунокомпетентных клетках. Таким образом, персонализированный подход в лечениипациентов с мастоцитозом включает в себя определение молекулярной мишени для таргетнойфармакотерапии – тирозинкиназ, ядерных факторов транскрипции, мембранных рецепторовлейкотриеновых рецепторов и гистамина. Выбор лекарственной терапии мастоцитоза, схемы ирежима дозирования ингибиторов тирозинкиназ, системных глюкокортикоидов, антагонистовлейкотриеновых рецепторов, H1-антагонистов определяется результатами молекулярно-5биологического обследования пациентов с мастоцитозом.
Однако в данное время рекомендациипо терапии пациентов с мастоцитозом в первую очередь основаны на опыте применения техили иных методов лечения ведущими экспертами в данной области и не всегда подтвержденыклиническими исследованиями.
Следовательно, данный вопрос нуждается в дальнейшемизучении с целью выявления новых мишеней и разработки таргетной терапии.Таким образом, в настоящий момент не существует единого алгоритма обследования,ведения и лечения больных мастоцитозом, а также отсутствуют данные о соотношениивстречаемости различных форм мастоцитоза в российской популяции. Полученные в ходемногочисленных исследований результаты нуждаются в дальнейшем изучении с цельюопределения клинических предикторов СМ и маркеров тяжести заболевания. Разработкадиагностического алгоритма у пациентов с мастоцитозом актуальна и может в дальнейшембыть использована для дифференциальной диагностики различных подтипов заболевания.Цель и задачи исследованияЦель: разработать алгоритм обследования и диагностики мастоцитоза с поражениемкожи у взрослых на основании изучения объективных и субъективных клиническихпараметров, а также лабораторных и молекулярно-генетических данных.В соответствии с целью исследования, были определены следующие задачи:1.Изучить зависимость клинических проявлений мастоцитоза (возраст больного придебюте мастоцитоза и на момент обращения, длительность заболевания, характеристикисыпи, симптомы системного поражения) с подтипом заболевания.2.Определить молекулярные маркеры – уровень триптазы и нагрузку мутантных аллелейKIT D816V в периферической крови у больных мастоцитозом в зависимости отклинических проявлений и подтипа заболевания.3.Изучить трепанобиоптаты и аспираты костного мозга больных мастоцитозом с помощьюцитологического, гистологического и иммуногистохимического исследований.4.Определить процентное соотношение больных кожной формой мастоцитоза безсистемного процесса к общему числу больных этой патологией на основании клиниколабораторных данных.Научная новизнаВ данном исследовании на основании клинических данных и результатов лабораторныхтестов впервые разработан алгоритм обследования больных и даны рекомендации подиагностике мастоцитоза.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
