Диссертация (1140827), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Симбионты и комменсалы, во многомблагодаря воздействию на рецепторно-сигнальные системы врожденногоиммунитета,модулируютпредшественников(T-naïve)дифференцировкувнаправлениипосттимическихкакT-клеток-эффекторных,такирегуляторных клеток, обеспечивая иммуностимулирующие и толерогенныеимпульсы.Врезультатекишечнаямикробиотаукрепляетпротивоинфекционную защиту и предотвращает избыточные иммунныереакции не только в ЖКТ, но и в организме в целом [10].История совместной эволюции макроорганизмов и колонизирующих ихмикроорганизмов измеряется сотнями миллионов лет. Известно, что некоторыеорганеллы эукариотической клетки (например, митохондрии и хлоропласты)произошли от бактерий, что говорит о непосредственном участии прокариотоввэволюцииядерно-клеточныхформжизни.Прокариотывышлинаэволюционную арену на два миллиарда лет раньше эукариотов и заселилиудобныеземныеиводныенишинашейпланеты.Споявлениеммногоклеточных форм жизни, их поверхность, открытые полости и, отчасти,внутренняя среда предстали как новые экологические ниши для бактерий [13].Микробы заселили различные биотопы млекопитающих, в том числечеловека: кожу, полость рта, слизистые оболочки мочеполовой системы иреспираторного тракта; однако наибольшей количеством и разнообразиемкомменсалов характеризуются нижние отделы ЖКТ.
В дистальной частитонкой кишки и в толстой кишке человека обитают бактерии, простейшие,археи и грибы. При этом бактерии однозначно преобладают: их общееколичествов толстой кишке достигает 1×1014 клеток. По расчетамспециалистов, число генов заселивших нас микробов примерно в 150 разпревышает количество генов человека [91].Человек, как и многие другие животные, научился извлекать пользу отсосуществования с резидентными бактериями. При этом роль микробиоты неограничиваетсяучастиемвперевариваниикомплексныхуглеводовиснабжением макроорганизма важнейшими нутриентами.Между комменсалами и «хозяином» происходит сложный диалог сиспользованием филогенетически закрепленных комплексных механизмовкоммуникации, формировавшихся, как минимум, 500 миллионов лет, в течениекоторых прокариоты населяют многоклеточные организмы.
Животные явилисьдлябактерийкрайнеудобнойэкосистемой,изобилующейпищевымипродуктами. Стабильность этой экосистемы в прямую зависит от состояния«хозяина», в связи с чем его здоровье приобрело первостепенное значение длямикробиоты [13,69].Исходя из вышесказанного, становиться понятным, почему резидентныебактерииэволюционироваливнаправлениинетолькооптимальногопотребления жизненно важных ресурсов, но и обеспечения здоровья идолгожительства «хозяина» [8]. По образному выражению О.В.Калюжина,животные, включая человека, заключили со многими из колонизирующих ихмикробов не только пакт о ненападении, но и договор о взаимопомощи наслучай внешних угроз, в том числе исходящих от патогенов [8,13].
Это иявилось филогенетической основой формирования механизмов, благодарякоторымсимбионты/комменсалыподдерживаютпротивоинфекционнуюзащиту «хозяина».Массовая колонизация ЖКТ микробами была бы невозможной безтолерантности со стороны иммунной системы макроорганизма. Совместнаяэволюция микро- и макроорганизмов привела к возникновению сложныхмногоуровневыхмеханизмовсохраненияипополненияиндигенноймикробиоты, которые в дальнейшем обусловили способность кишечноймикробиоты защищать «хозяина» от чрезмерных реакций в ответ насобственные и чужеродные (в том числе пищевые) субстанции [8].В конечном итоге сформировалась система бактериальных сигналов и ихвосприятия, за счет которых кишечная микробиота поддерживает иммунныйгомеостаз человека, причем не только в ЖКТ, но и в организме в целом.Традиционно филогенез иммунной системы животных, в частности ееадаптивной составляющей, рассматривался в свете длительного эволюционногодавления со стороны инфекционных агентов.
В этой связи долгое времядоминировало мнение, что именно под влиянием постоянных инфекционныхугрозвозникласложнаясистемагенетическойвариабельностиантигенсвязывающих участков Т-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов,обладающих неограниченными способностями распознавать практическилюбогоновоговозбудителя.Какодинизаргументовприводиласьфилогенетическаявременнаявзаимосвязьформированияадаптивногоиммунитета с появлением челюстей у рыб [42]. Возникновение челюстей даложивотным преимущества в поглощении пищи, позволило увеличить им своиразмеры и продлить время жизни, но одновременно повысило рисктравматизации и инфицирования, в том числе повторного, пищеварительноготракта. Это и считалось основным толчком развития адаптивного иммунитета ииммунной памяти [76].Вместе с тем в последние годы формулируются альтернативные теории одвижущих силах эволюции адаптивного иммунитета [10].
Так, не менеелогичнымииобоснованнымипредставляютсяаргументыотом,чтокомменсалы оказывают еще большее эволюционное давление на иммуннуюсистему, чем возбудители инфекций, и тем самым играют более значимую рольв филогенезе этой системы [45, 69].В контексте биогенетического закона, в соответствии с которымонтогенез представляет собой краткое повторение филогенеза, примечательныданные о том, что неонатальное и постнатальное заселение микробами ЖКТчеловека определяет характер онтогенетического развития мукозального исистемногоиммунитета,атакжеэффективностьиадекватностьпротивоинфекционного ответа [98].Если защитная роль кишечной микробиоты непосредственно в ЖКТ,связанная с продукцией бактериоцинов, подкислением окружающей среды,образованием биопленки, конкуренцией c патогенами за питательные иростовые факторы, т.е. колонизационная резистентность, уже давно невызывает сомнений [1, 62, 84, 97], то регуляция иммунных реакций запределами пищеварительного тракта, в частности в дыхательных путях,доказана относительно недавно.Установленыосновныерецепторыврожденногоиммунитета,передающие в макроорганизм иммунорегулирующие сигналы от кишечныхбактерий.В первую очередь это Toll-подобные рецепторы (TLR) (рис.
1) [8]. TLR2,расположенные на плазмалемме, являются сенсорами липопротеинов илипотейхоевых кислот клеточных стенок бактерий. Поверхностные TLR4/MD2и TLR5 распознают соответственно липополисахариды клеточной стенки ифлагеллин жгутиков грамотрицательных бактерий, в частности Escherichia coli.ЭндосомальныеTLR9проводятсигналыотнеметилированныхСpG-последовательностей бактериальной ДНК.
Детально описаны внутриклеточныесобытия,происходящиепослевзаимодействияуказанныхлигандовисоответствующих TLR и ведущие к активации факторов транскрипции ивыработке ключевых цитокинов, обеспечивающих инициацию, стимуляцию ирегуляцию иммунных реакций. Способность кишечных бактерий активироватьпротивовирусный ответ в верхних отделах дыхательных путей и роль TLR враспознаниикомменсал-ассоциированныхмолекулярныхпаттерновподтверждены в экспериментах in vivo. В частности продемонстрировано, чтокишечные бактерии поддерживают действенный иммунный ответ противвируса гриппа, в том числе потенцируют созревание вирус-специфическихCD4+-иСВ8+-Т-клетокантибиотиковистощениеу мышей. Вызванное пероральным приемоммикробиотыЖКТсущественноснижалоустойчивость к интраназальному инфицированию вирусом гриппа А иувеличивало летальность зараженных животных.
Это было обусловленоугнетением функции и миграции дендритных клеток в дыхательных путях, атакже подавлением Т- и В-клеточных иммунных реакций. Особого вниманиязаслуживает то, что в условиях этой мышиной модели in vivo ректальноевведениелигандовTLRвосстанавливалоподавленныйантибиотикамипротивовирусный иммунный ответ и резистентность к интраназальномузаражению вирусом гриппа А [64].
Это поддерживает концепцию иммуннойсолидарностислизистыхитезисотом,чтостимулирующиепротивоинфекционную защиту сигналы, полученные в нижних отделах ЖКТ,передаются в слизистые оболочки других биотопов, включая респираторныйтракт.Рисунок 1Паттернраспознающие рецепторы, через которые кишечные микробы модулируют иммунные реакции организмаЛипополисахаридыTLR4ФлагеллинCpG-ДНКTLR5Тейхоевые и липотейхоевыекислотыTLR2TLR94ЭндосомаЛипопептидыПептидогликаныγ-D-глутамилдиаминопимелиновая кислотаМурамилпептидыNOD11NOD2ЯдроВышеописанные экспериментальные данные согласуются с клиническиустановленным фактом увеличения тяжести гриппа и других острыхреспираторных вирусных инфекций в результате нерационального приемаантибактериальных средств.Кроме того, доказана роль NOD-подобных рецепторов (NLR) ивключающихкомпонентовихинфламмасомпептидогликанакаксенсоровмурамилпептидовбактериальнойклеточной–стенки,активирующих противоинфекционный ответ (рис.
1) [57]. Установлено, чтоэти низкомолекулярные продукты распада клеточной стенки бактерий (каккомменсалов,такииммунокорригирующихпатогенов)эффектовиобладаютширокимсущественноспектромусиливаютзащитуорганизма от болезнетворных вирусов, бактерий и грибов [6, 12, 15, 52]. Этинизкомолекулярные гликопептиды являются лигандами цитоплазматическихрецепторов NOD2 [21]. Мурамилпептиды (NOD2-агонисты) и пептиды,включающиеγ-D-глутамил-диаминопимелиновуюкислоту(агонистыцитозольных рецепторов NOD1), индуцируют RIP2-зависимую активациютранскрипционных факторов NF-κB и AP-1 и вызывают продукцию факторанекроза опухоли (ФНО), интрелейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-18 и некоторых другихключевыхмедиаторовпротивоинфекционногоответа[9,11,24].Мурамилпептиды также стимулируют выработку интерферонов-α/β (ИФНα/β) по NOD2-, RIP2-, TBK1- и IRF5/IRF7-опосредованному пути [16]. ИФН Iтипа, в свою очередь, индуцируют экспрессию более 300 генов (такназываемых интерферон-стимулированных генов – ISG), продукты которыхблокируют жизненный цикл вирусов на разных этапах, начиная с ихпроникновения в клетку и заканчивая высвобождением почкующегосявириона [8].В контексте настоящего исследования не лишним будет указать, чтомурмилпептиды обеспечивают целый ряд механизмов противоопухолевогоиммунитета [14 ,7].19Некоторые паттернраспознающие рецепторы (PRR) передают не толькостимулирующие, но и толерогенные (иммунорегуляторные) сигналы откишечных бактерий.
Так, взаимодействие кальций-зависимого лектина Стипа – DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3GrabbingNon-integrin)гликоэпитопами–накомменсаловповерхности(например,дендритныхлактобацилл),клетокссодержащимиманнозу, приводит к экспансии регуляторных Т-клеток (Treg) и синтезпротивовоспалительных цитокинов. Каскад внутриклеточных реакций,происходящих после связывания этого рецептора с соответствующимилигандами, также детально изучен [8].Постепенно накапливается информация и о других рецепторах ивнутриклеточныхсигнальныхсистемах,которыеобеспечиваютиммуногомеостатическую функцию микробиоты.20Глава 2.
Микробиологические факторы канцерогенеза ипротивоопухолевой защитыДоказана связь расстройств микробиоты и повышенного рискаразвития целого ряда опухолей (табл. 1.), а прогресс в секвенированиимикробиома человека не оставляет сомнений в том, что этот список вскоребудет пополнен новыми типами неоплазий. Это может быть особенноактуально для некоторых карцином кишечника, респираторного тракта имочеполовых путей, потому что плотность бактериальной колонизациинаиболее высока вблизи эпителия слизистых оболочек этих биотопов.Слизистые оболочки образуют барьеры между тканями и микробнымисообществами нашего тела, а также имеют важные иммунорегуляторныефункции [105].Принекоторыхсостояниях,такихкакболезньКрона,морфофункциональная целостность слизистых оболочек нарушается, чтосопровождается дефектами плотных контактов между эпителиоцитами исоответствующимувеличениемпроницаемостипокровныхтканей.Дизрегуляция компонентов плотных контактов, таких как Е-кадгерин и βкатенин, отмечена и при эпителиальных опухолях [105].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
