Диссертация (1140821), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Следует отметить, что ФНО-αингибирует активность липопротеинлипазы, повышает оксидативный стресс исинтез протеинов острой фазы. В свою очередь ИЛ-6 ингибирует действиеинсулина и активирует эндотелиальные клетки, таким образом формируясистемный воспалительный ответ [32, 57, 118, 211, 216].По данным ряда авторов, у пациентов с МС, особенно при наличиенарушеннойтолерантностикуглеводамиабдоминальныможирением,отмечается повышение агрегации и адгезивной способности тромбоцитов, какспонтанной, так и стимулированной [12, 19, 71, 148, 158, 179].
На сегодняшнийдень имеется ряд объяснений данному фактору: нарушение аффинности и/илиснижение числа гликопротеиновых рецепторов к адгезивным протеинам наповерхности тромбоцитов; повышение активности фибриногена, нарушениеметаболизмаиструктурымембрантромбоцитов,иизменениявинтратромбоцитарных сигнальных путях [12, 19, 71, 148, 158, 179]. Нарушения вструктуре мембран тромбоцитов могут являться основной причиной ихгиперчувствительности и гиперфункции при метаболическом синдроме, а также31негативно влиять на рядметаболических процессов, например повышатьмобилизацию ионов кальция, а также синтез и высвобождение тромбоксана [19,158, 179].
Было выявлено, что наличие эндотелиальной дисфункции идислипидемии, особенно гипертриглицеридемии, может усиливать агрегациютромбоцитов, таким образом повышая риск развития тромбозов [12, 19, 71, 148,158]. Нарушение метаболизма триглициридов является ключевой чертой МС.Имеется ряд данных указывающих на ассоциацию гипертриглициридемии игиперкоагуляции [12, 57, 71, 148, 168, 171, 210]. В частности, повышение уровнялипопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и остаточных липопротеинов,наблюдаемое при МС, может усиливать активность тромбоцитов и активироватькоагуляцию, способствуя формированию протромбиназных комплексов [12, 57,71, 148, 168, 171, 210].
ЛПОНП также могут активировать экспрессию генаингибитора активатора плазминогена -1 (PAI-1), таким образом приводя кувеличению концентрации и активности ингибитора активатора плазминогена-1 вплазме крови, что ассоциировано с повышенной агрегацией тромбоцитов итромбообразованием [12, 57, 68, 71, 148, 171, 210].Также было показано, чточисло мембранных микропузырьков тромбоцитов, способствующих коагуляциипосредствамвыделенияанионныхфосфолипидовитканевыхфакторов,ассоциировано с количеством компонентов МС [58].В настоящее время имеется ряд данных, указывающих, что неалкогольнаяжировая болезнь печени, являющаяся, как полагают, специфической формойманифестацииметаболическогосиндрома,ассоциированассистемнымпровоспалительным/прокоагулянтным статусом, независимо от сопутствующихкардиоваскулярных факторов рисков [121, 207].
Рядом зарубежных авторов былопроведено исследование с использованием результатов биопсии печени,показавшее, что уровень циркулирующих провоспалительных(с-реактивныйбелок, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и протромботических факторов (ингибиторактиватораплазминогена-1,фибриноген,факторфонВиллебранда,внутриклеточные молекулы адгезии-1) был достоверно выше в группе пациентов32с неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с пациентами со стеатогепатозоми группой контроля [ 2 0 6 ] . Стоит отметить, что ряд исследований указывает наналичие сильной взаимосвязи между внутрипеченочной м РНК экспрессией среактивного белка, ИЛ-6, PAI-1 и тяжестью неалкогольного стеатогепатита поданным гистологии 2 0 6 ] . Было выявлено, что у пациентов с неалкогольнымстеатогепатитомотмечаетсяболеевыраженнаяинсулинорезистентность,повышенный уровень с-реактивного белка, фибриногена, активности PAI-1 иболее низкий уровень адипонектина по сравнению с пациентами, сопоставимымипо степени ожирения при отсутствии заболеваний печени [ 2 0 6 ] .
Таким образом,результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что наличиенеалькогольногостеатогепатитаявляетсянетолькомаркеромпротромботического статуса при МС, но и является важным звеном в патогенеземетаболическихнарушений,чтообусловленосинтезомповрежденнымигепатоцитами большого числа провоспалительных и прокоагулянтных факторов[121, 206, 207].По данным ряда исследований у пациентов с МС отмечается повышенныйуровень в плазме крови фибриногена, фактора фон Виллебранда, фактора VIII иVII по сравнению с контролем [12, 49, 57, 71, 148, 171, 210]. Более того, быловыявлено, что такие фибринолитические параметры как активность ингибитораактиватораплазминогена-1(PAI-1)иантигенатканевогоактиватораплазминогена (t-PA) (представляющий комплекс t-PA/ PAI-1) достовернокоррелируют с наличием абдоминального ожирения, инсулинорезистентностью игипертриглицеридемией, являющимися компонентами МС.
Было установлено чтотакое сочетание компонентов МС, наблюдающихся при значительном накоплениежировой ткани, приводит к значительному повышению экспрессии гена PAI-1 иследовательно повышению концентрации PAI-1 в крови, что в свою очередьспособствует высокой степени ингибирования фибринолитической активности.НаиболеевыраженнуюконцентрациейкорреляциюинсулинаиотмечаютС-пептида.междуактивностьПриэтом,PAI-1,коррекция33инсулинорезистентности способствует нормализации уровня фибринолитическихпараметров [12, 49, 57, 71, 148, 171, 210].
Из чего следует, что у беременных сметаболических синдромом высокий уровень PAI-1 влияет не только на процессимплантации плодного яйца, повышает риск ранних и поздних самопроизвольныхвыкидышей, развития тяжелых форм гестоза, но также является независимымфактором тромбофилии, повышающим риск тромботических осложнений напротяжение всего гестационного процесса. А сочетание метаболическогосиндрома, генетических дефектов гемостаза, гипергомоцистеинемии, циркуляцииантифосфолипидных антител значительно увеличивает эти риски [6].Таким образом, ассоциация МС и его компонентов с тромбоэмболическимиосложнениями не вызывает сомнений, а лежащие в ее основе патогенетическиемеханизмы (рисунок 1) обусловленные эндокринными и паракринныминарушениями, провоспалительным и протромботическим статусами требуютназначения своевременной и грамотной противотромботической терапии.
Вотдельную группу особого риска следует отнести беременных с МС, имеющихповышенный риск развитиятромбоэмболических осложнений на протяжениевсего гестационного процесса и послеродового периода, и нуждающихся впроведении специфической противотромботической терапии безопасной во времябеременности и в период кормления грудью.34Метаболическийсиндром↑СЖК ↑Адипокины↑МедиаторывоспаленияВоспалениеПовреждениемежклеточногоматриксаФормирование и ростатеросклеротическойбляшкиОксидативныйстрессУязвимостьатеросклеротическойбляшки↑КоагуляционныефакторыДисфункицияэндотелия↑PAI1↑АктивностьтромбоцитовГиперкоагуляция↑Размератромбоцитов↑АгрегациятромбоцитовГиперактивностьтромбоцитовПовышенный рисктромбоэмболических осложненнийРисунок 1 - Патогенетические механизмы развития тромбоэмболическихосложнений при метаболическом синдроме [22]1.4 Тромбозы, ассоциированные с беременностью и методы ихпрофилактикиОсновной причиной повышения риска тромбоэмболических осложнений вовремя беременности является гиперкоагуляция, являющаяся, вероятнее всего,защитным механизмом, препятствующим развитию кровотечений во время родов.Во время беременности и в послеродовом периоде риск тромбоэмболииповышается в 4-5 раз по сравнению с состоянием до беременности [51].
В 80%35случаев имеет место венозная тромбоэмболия и возникает с частотой 0,49-1,72 на1000 беременностей. К факторам риска относятся: наличие тромбоза в анамнезе,наследственная и приобретенная тромбофилия, возраст женщины более 35 лет, атакже ряд осложнений беременности и родов [17].Несмотря на повышающийся риск венозной тромбоэмболии во времябеременности и родов большинство женщин не нуждаются в антикоагулянтнойтерапии [48]. Вопрос о назначении данной терапии должен быть рассмотрен вотношении женщин с диагностированным венозным тромбозом, имеющихтромбоз в анамнезе, при наличии тромбофилии и факторов риска послеродовоготромбоза, а также неудачных исходов беременностив анамнезе[56].Интенсивность антикоагулянтной терапии определяется исходя из показаний, амониторинг, в свою очередь, исходя из интенсивности назначенной терапии.
Вовремя родов антикоагулянтная терапия должна быть скорректирована такимобразом, чтобы минимизировать риск тромбозов и при этом не повышать рисккровотечения. На сегодняшний день не проводились крупные клиническиеиспытания по изучению эффективности применения антикоагулянтов во времябеременности, а имеющиеся рекомендации, в основном, основаны на результатахряда небольших исследований и мнении экспертов. Тем не менее, большинствоученых уверены, что назначение антикоагулянтов может значимо улучшатьисходы беременности у женщин с венозными тромбозами [62].Физиологическая беременность сопровождается выраженным повышениемуровня фибриногена и таких факторов свертываемости крови, как VII, VIII, X ифактор фон Виллебранда, при относительно неизменном уровне фактора II, V иIX [78].
Стоит отметить, что концентрация ингибитора активатора плазминонгена1 типа (PAI-1) возрастает пятикратно. Во время III триместра отмечаетсязначительное увеличение уровня PAI-2, продуцируемого плацентой. Показателитромбиновой генерации, такие как комплексы протромбин F1+2 и тромбинантитромбин (ТАТ) также повышаются [36]. Данные изменения, способствующиеразвитию гиперкоагуляционного состояния во время беременности, начинаются с36момента зачатия и могут в определенной степени сохраняться еще более 8 недельпосле родов [3, 4].Состояние гиперкоагуляции во время беременности, вероятнее всего,служитзащитныммеханизмомотвозможногокровотеченияприпреждевременных и физиологических родах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
