Диссертация (1140821), страница 5
Текст из файла (страница 5)
На ранних этапахбеременности, АФА реализуют свое влияние, изменяя характеристики эмбриона исвойства экстрацеллюлярного матрикса слизистой эндометрия. АФА могутвызывать дефекты имплантации и снижать глубину децидуальной инвазиитрофобласта, путем повышения синтеза PAI-1 и TF, и снижая уровень ИЛ-3,вызываядесинхронизацию процессов фибринообразования и фибринолиза,усиливая протромботический статус [ 2 1 2 ] .Протеины,участвующиевинициации и контроле свертывания крови (В2-гликопротеин 1, протромбин,аннексин V, активированный протеин С, протеин S, тромбомодулин, активаторплазминогена тканевого типа кинниногены, прекалликреин, фактор XI, факторVII/VIIa, фактор XII, компоненты комплемента H и C4b), также могут статьмишенями АФА, реализуя патологические эффекты через тромботическиемеханизмы [ 2 1 3 ] .По данным исследования Silver и соавт.
повышениеуровня IgG и IgM к кардиолипину и уровня антител к В2-гликопротеину-1 убеременных было ассоциировано с трех-пятикратным повышением вероятностимертворождения[200].АвисследованиеNevilleetal.былопродемонстрировано, что повышение уровня АФА является независимым26фактором рискатромбозов, причем наличие более чем одного типа АФАувеличивало риск артериального тромбоза в 1,5 раз, венозного в 1,7 раз, закаждый дополнительный тип АФА[156].Генетическиеполиморфизмов,формытромбофилииактивирующихсоставляютрядтромбообразование,мутацийинарушающихпротивотромботические механизмы и систему фибринолиза. Среди наиболеераспространенных форм генетических тромбофилий выделяют мутацию фактораV Leiden, мутацию протромбина, мутация MTHFR C677T, дефицит протромбина,полиморфизм гена PAI-1, фактора XII, дисфибриногенемию, синдром липкихтромбоцитов, дефициты протеина С, протеина S, АТ III и другие [5].НаиболеетромбофилииизученнойявляетсямногочисленныхираспространенноймутациянаучныхфактораVформой[70].Leidenработ носительстводаннойгенетическойПоданныммутацииявляетсязначительным фактором риска развития синдрома потери плода и тяжелых формгестоза,асочетание смутацией протромбина (A20210G) еще большеусугубляет риск повторной потери беременности, преэклампсии и тромбозов.
[60,147].Отдельное внимание заслуживает гипергомоцистеинемия, в том числе ивследствие широко распространенной в России мутации MTHFR C677T,ассоциированной с развитием данной патологии [3]. Сочетание данной мутации сповышеннойконцентрациейгипергомоцистеинаидефицитомфолатовзначительно повышает риск преэклампсии и отслойки плаценты. [177, 218].Развитие гестоза и риск развития других осложнений при беременностизначительно повышается при наличии мутации CBS, также ассоциированной сгипергомоцистеинемией.
[164]. Гипергомоцистеинемия, индуцируя образованиесвободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов, создаетусловия для развития оксидативного стресса, повреждения эндотелия сосудов,формирования атероза, утолщения интимы сосудов и тромбозам [ 2 2 5 ] . Крометого, при гипергомоцистеинемии в условиях оксидативного стресса образуется27огромное количество антигенных мишеней для АФА (окисленных липидов), чтодополнительно усиливает поражение сосудистой стенки и тромбообразование[111].Особое клиническое значение приобрело сочетание различных формтромбофилии: одного или нескольких генетических дефектов гемостаза сгипергомоцистеинемией и циркуляцией АФА. Такое сочетание многократноувеличивает риск развития многих акушерских (невынашивание беременности,тяжелые формы гестоза, СЗРП, синдром внезапной смерти плода, ПОНРП) итромбоэмболических осложнений [27, 90].Наиболее тромбогенным генетическим дефектом в настоящее времясчитается дефицит антитромбина (АТ) III , который помимо риска тромбозовявляется причиной самопроизвольных выкидышей и внутриутробной гибелиплода [109].
А сочетание дефицита АТ III с дефицитами протеина С и S приводитккомбинированнымдефектамсистемыгемостазаиповышаетрискипромбоэмболических осложнений и синдрома потери плода в несколько раз [84].По данным ряда отечественных авторов, среди женщин с разнообразнымиакушерскими осложнениями тромбофилия, та или иная еѐ форма, встречается у65% пациентов, а у 20% женщин это сочетанная, мультифакторная форматромбофилии [8].Скрытые генетические тромбофилии и циркуляция АФА являютсяпусковым механизмом повреждения эндотелия, нарушения регуляции тонусасосудистой стенки, увеличения тромбогенного потенциала, влияют на состояниемикроциркуляцииэндотелиопатиииспособствуютснижаетсявыработкаразвитиюэндотелиопатии.эндотелиоцитамиПриестественныхантикоагулянтов и оксида азота и усиливается высвобождение индукторовактивации тромбогенеза, способствующих образованию тромбина, фибрина,тромбоцитарных агрегатов.
Развиваются процессы микро- и макротромбированиясосудов,присутствующиепригестозе[196].Результатыбольшинства28исследованийсвидетельствуютобезусловнойпатогенетическойролитромбофилии в развитии гестоза, особенно его тяжелых форм [173, 215].В последние годы активно изучается роль генетически обусловленногогипофибринолиза в развитии гестационных осложнений. В процессе регуляциифибринолиза центральную роль играет активность активатора плазминогена, атакже уровень синтеза и секреции ингибиторов активации плазминогена, и ихвзаимодействия.
Большое число научных работ посвящено генетическойаномалии гена PAI-1. Наиболее частый полиморфизм 4G/5G в промоторе PAI-1ассоциирован с повышенной активностью PAI-1. При гомозиготном вариантеносительства 4G аллеля гена PAI-1 замечена еще более высокая активность PAI-1.Ряд авторов рассматривает мутацию 4G/4G гена PAI-1 как независимый факторразвитияпреждевременныхродов,тяжелогогестоза,СЗРП,ПОНРП,антенатальной гибели плода [119]. По данным отечественных авторов у женщин ссиндромом потери плода на ранних сроках и с неудачными попытками ЭКО прибесплодии неясного генеза, абсолютное большинство среди генетических формтромбофилиисоставилинаследственныедефекты,предрасполагающиекгипофибринолизу (полиморфизм генов PAI-1 4G/4G, фибриногена 455 G/A,ангиотензинпревращающего фермента I/D, тканевого активатора плазминогена)[1].Вэкспериментахвоспроизводитунихнаживотныхгестозоподобноеиндуцированнаясостояниеитромбофилиябезапелляционносвидетельствует о независимой роли тромбофилии в патогенезе осложненийбеременности [225, 226].Инесмотрянепосредственнойнато,связьючтоневсетромбофилииисследователистяжелымисоглашаютсясгестационнымиосложнениями, в пользу патогенетической роли тромбофилии в развитииповторных репродуктивных потерь, преэклампсии и ПОНРП можно отнестиэффективностьпрофилактикиданныхосложненийбеременности29противотромботическими препаратами (низкомолекулярный гепарин, аспирин)[45].1.3 Метаболический синдром и тромбофилияПорезультатамсовременныхисследованийМСассоциировансгиперкоагуляцией, при этом отмечается повышение активности плазматическогозвена гемостаза, снижение фибринолиза, эндотелиальная дисфункция, повышениеактивности тромбоцитов.
Данныенарушения в системе коагуляции ифибринолиза являются дополнительными факторами, повышающими рисксердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом [57,71].Под термином "эндотелиальная дисфункция" подразумевается нарушенияэластичностисосудистойстенки,вызванныеснижениемколичестваэндотелиальных релаксирующих факторов, таких как оксид азота (NO),обусловленным относительным преобладанием вазоконстрикторных стимулов иповышение тромботической активности. Инсулинорезистентность, являющаясяосновным патогенетическим фактором МС, может обуславливать развитиеданного процесса, посредствам угнетения синтеза и высвобождения как оксидаазота, так и простациклина в эндотелии, а также повышения синтеза ибиодоступности эндотелина-1[32, 118, 130].
Нарушение синтеза NOиграетцентральную роль в патофизиологии заболеваний сосудов, так как помимовазодиляторной активности, NO ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов,снижает проницаемость сосудистой стенки и ингибирует пролиферациюсосудистых гладкомышечных клеток [32, 118, 130].Глюкозотоксичность,30липотоксичность, хронический провоспалительный статус также играют роль вразвитии эндотелиальной дисфункции, возможно, посредствам механизмов,связанных с активацией ядерного фактора каппа-β и других факторовтранскрипции, и усиливают инсулинорезистентность, способствуя развитиюдальнейших метаболический нарушений [118, 198].
Жировая ткань, особенновисцеральная¸обладаетэндокриннойактивностьюисекретируютрядпровоспалительных и проатерогенных медиаторов, включая свободные жирныекислоты, лептин, резистин, висфатин, фактор некроза опухоли - α, ИЛ - 6 иингибитор активатора плазминогена - 1 [49, 57, 148, 211]. При наличие ожирениянаблюдаютсярасстройствасекреторнойактивностижировойткани,проявляющиеся повышенным уровнем ИЛ - 6 и ФНО-α при сниженном уровнеадипонектина, что также может способствовать развитию эндотелиальнойдисфункции,провоспалительногостатуса,инсулинорезистентностииатеросклероза [32, 57, 118, 130, 198, 211].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
