Диссертация (1140821), страница 18
Текст из файла (страница 18)
В свою очередь присутствие в крови АФА у пациенток с МС быловыявлено в значительно меньшем проценте случаев и всегда сочеталось сгенетической формой тромбофилии: в 1 группе - у 21,88% пациенток, во 2 группе112- в 15,69% случаях. Однако, по сравнению с контрольной группой частотациркуляции АФА у пациенток с МС была достоверно выше (p=0,031).Изолированной циркуляции АФА у пациенток с МС выявлено не было(диаграмма 2).Диаграмма2-СпектрантифосфолипидныхАТупациентокпроспективного исследованияЕще одной характерной особенностью генетической патологии гемостаза упациенток с МС было преобладание в общей структуре дефектов геновполиморфизма "675 4G\5G" в гене PAI-1, который был выявлен у 102 (88,7%)пациенток с МС: в 1 группе у 58 (90,63%) пациенток, во 2 группе - у 44 (86,27%).Также интересной особенностью данных пациенток было преобладание у нихгомозиготного варианта полиморфизма "4G\4G" в гене PAI-1, выявленного в68,70% (n=79).
Гетерозиготный вариант полиморфизма "4G\5G" в гене PAI-1 былвыявлен лишь в 20,00% (n=23).На ряду с полиморфизмом "4G\5G" в гене PAI-1, у пациенток сметаболическим синдромом с высокой частотой также были выявлены113полиморфизм "G455A" в гене фибриногена – 45,22% (n = 52), полиморфизм"I/D" в гене тканевого активатора плазминогена – 40,87% (n = 47), полиморфизм"I/D" в гене ангиотензин-конвертирующего фермента - 48,70% (n = 56),полиморфизм "1166 А/С" в гене рецептора ангиотензина II 1-го типа – 22,61% (n =26). Сочетание данных полиморфизмов, по-видимому, обусловливает снижениефибринолиза и вазоконстрикцию, наблюдающееся у пациентов с метаболическимсиндромом. Известно, что регуляция продукции PAI-1 и оксида азотаэндотелиальными и гладкомышечными клетками осуществляется посредствамвлияний на них ангиотензина II, образующегося из ангиотензина I под действиемангиотензин-конвертирующегофермента.Такимобразом,развитиегипофибринолиза у пациентов с МС обусловлено не только дефектом в генахсамого ингибитора активатора плазминогена-1 и гене тканевого активатораплазминогена, но и опосредованно, через полиморфизмы гена рецептораангиотензина IIи гена ангиотензин-конвертирующего фермента.
Исходя извышесказанного, можно сделать заключение, что полиморфизмы гена рецептораангиотензина IIнезависимымии гена ангиотензин-конвертирующего фермента являютсяфакторамиразвитиягестационныхитромбоэмболическихосложнений у пациентов с МС наряду с полиморфизмами в гене PAI-1 и в гене tPA.Помимо генетически детерминированного гипофибринолиза, у пациентов сМС также была отмечена гиперактивность тромбоцитов и снижение ихчувствительностиквлияниюантиагрегантов,возможнообусловленныеполиморфизмами генов тромбоцитарных рецепторов, выявленными в большомчисле наблюдений: полиморфизм "807С/Т" в гене гликопротеина Gp-1aтромбоцитов был диагностирован у 42,61% (n=49) родильниц с метаболическимсиндромом, полиморфизм "1565Т/C" в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов –у 20,87% (n=24), полиморфизм "434C/T" в гене гликопротеина Gp-1baтромбоцитов был диагностирован в несколько меньшем проценте случаев - у9,57% (n=11) пациенток с МС.114Отдельного внимания заслуживают полиморфизмы генов ферментовфолатного цикла и ассоциированная с их наличием гипергомоцистеинемия упациенток с метаболическим синдромом.
Гипергомоцистеинемия, индуцируяобразование свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов,создает условия для развития оксидативного стресса, повреждения эндотелиясосудов, формирования атероза, утолщения интимы сосудов и тромбозов. Крометого, при гипергомоцистеинемии в условиях оксидативного стресса образуетсяогромное количество антигенных мишеней для АФА (окисленных липидов), чтодополнительно усиливает поражение сосудистой стенки и тромбообразование [3].Анализ результатов исследования генов ферментов фолатного циклапоказал широкую распространенность патологических полиморфизмов данныхгенов в генотипе пациенток с метаболическим синдромом. В общей структуредефектов генов ферментов фолатного цикла, выявленных среди пациенток с МС,преобладал полиморфизм "C677T" в гене метилентетрагидрофолат редуктазы,диагностированный у 60,87% (n=70) родильниц.
Другие полиморфизмы из даннойгруппы генов встречались у пациенток с МС с несколько меньшей частотой:полиморфизм "1298А/С" в гене метилентетрагидрофолат редуктазы был выявлену18,26%(n=21)родильниц,полиморфизмметилентетрагидрофолат дегидрогеназы"1958G/A"вгене- у 19,13% (n=22) родильниц,полиморфизм "66A/G" в гене редуктазы метионин синтазы – у 18,26% (n=21)родильниц,полиморфизм "А2756"в гене метионинсинтазы– былдиагностирован у 8,7% (n=10) родильниц с МС.Обращает внимание, что в большинстве случаев у родильниц с МС, вгруппеполиморфизмовгеновферментовфолатногоциклапреобладалагетерозиготная форма полиморфизмов, однако следует также отметить, что упациенток с МС и осложненным течением беременности в анамнезе в большемпроценте случаев была выявлена гомозиготная форма полиморфизма "C677T" вгене метилентетрагидрофолат редуктазы, и комбинации полиморфизма "1298А/С"с полиморфизмом "C677T" в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, а также115комбинации других полиморфизмов из данной группы генов.
Возможно, именноналичие гомозиготной формы полиморфизма и сочетанные нарушения геновферментовфолатногоциклаиприводиликтяжелойформегипергомоцистеинемии во время предыдущей беременности, и обусловливалиразвитие гестационных осложнений под эндотелиотксическим влиянием высокихуровней гомоцистеина.Учитывая вышесказанное, был проведен анализ уровня гомоцистеинаплазмы крови пациенток с МС в настоящую беременность, показавшийдостоверно (р=0,001) более высокий уровень данного показателя(20,10±2,95мкг/л) по сравнению с группой контроля (9,25±2,1 мкг/л). Также следуетотметить, что уровень гомоцистеина у пациенток с метаболическим синдромом,имеющих мутации генов ферментов фолатного цикла (28,87±3,8 мкг/л) былдостоверно (р=0,001) выше среднего показателя выявленного в группе родильницс метаболическим синдромом в целом. Было также отмечено, что родильницы сметаболическим синдромом, имевшие гипергомоцистеинэмию и осложненноетечение беременности в анамнезе, и получавшие в настоящую беременности ипредоперационный периоде терапию витаминами группы В и фолиевой кислотой,имели уровень гомоцистеина плазмы крови (15,35±1,3 мкг/л) достоверно нижесреднего показателя выявленного в группе родильниц с метаболическимсиндромом в целом (р<0,05).Особоеклиническоезначениеимеетсочетаниеразличныхформтромбофилии: одного или нескольких генетических дефектов гемостаза сгипергомоцистеинемией и/или циркуляцией АФА.
Такое сочетание многократноувеличивает риск развития тромбоэмболии. Скрытые генетические тромбофилиии циркуляция АФА являются пусковым механизмом повреждения эндотелия,нарушения регуляции тонуса сосудистой стенки, увеличения тромбогенногопотенциала, влияют на состояние микроциркуляции и способствуют развитиюэндотелиопатии.
При эндотелиопатии снижается выработка эндотелиоцитамиестественных антикоагулянтов и оксида азота и усиливается высвобождение116индукторов активации тромбогенеза, способствующих образованию тромбина,фибрина, тромбоцитарных агрегатов [27].Высокая распространенность генетической тромбофилии и циркуляцииАФА у пациенток с МС может объяснять выявленную у них в ходе исследованиявысокую частоту развития гестационных осложнений.Анализ частоты развития и спектра гестационных осложнений в 1триместре беременности у пациенток с МС выявил преобладание угрозыпрерывания беременности, как основной нозологической единицы на раннемсроке гестации.
Данная патология была диагностирована у 43,75% (n=28)пациенток с МС, уже имевших осложненное течение беременности в анамнезе, и31,37% (n=16) первобеременных с МС. В группе контроля данный показатель былдостоверно ниже (p<0,05)и составил 26,00% (n=13). Возможно, генетическидетерменированный гипофибринолиз влияет на процессы имплантации, инвазиитрофобласта и формирования плаценты, и является тем патогенетическимфактором, который обусловливает развитие данного гестационного осложнения упациентов с МС.
Известно, что имплантация плодного яйца, инвазия трофобласта,формирование и функционирование плаценты происходят благодаря комплексуэндотелиально-гемостазиологических процессов, регуляция которых до конца неизучена. Но очевидно, что протромботические тенденции и провосталительныйстатус, характерный для пациентов с МС, приводит к десинхронизации данныхпроцессов и препятствуют нормальному функционированию фето-плацентарногокомплекса.
Помимо дефектов генов гемостаза и гипофибринолиза, нарушенияпроцессов имплантации возникают и в результате эндотелиальной дисфункции,обусловленной гипергомоцистеинемией и\или циркуляцией АФА.Дальнейший анализ частоты развития и спектра гестационных осложненийв сроке 12 - 22 недели гестации показал сохраняющееся преобладание угрозыпрерывания беременности, как основной нозологической единицы в структуреосложнений беременности у пациенток с МС, причем в группе первородящихпациенток с МС наблюдалось некоторое снижение частоты данной патологии.117Угроза прерывания беременности была выявлена у 40,63% (n=26) пациенток сМС, с осложненным течением беременности в анамнезе, и у 25,49% (n=13)первобеременных с МС. В группе контроля данный показатель составлял 22,00%(n=11).В сроках гестации более 22 недель происходит дальнейшее снижениечастоты угрозы преждевременных родов среди первобеременных с МС - 21,57%(n=11), однако у пациенток с МС имевших осложненное течение беременности ванамнезераспространенностьугрозыпреждевременныхродовостаетсядостаточно высокой - 34,38% (n=22).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
