Диссертация (1140795), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Предположительно, роль HLA-Gсостоит в блокировке естественных киллеров матери, тем самым защищаяплод от атаки ее иммунной системы [87].В литературе описано протективное влияние прогестерона на развитиебеременности как мощного иммуносупрессора путем опосредованного18воздействия через систему цитокинов [88, 89]. В момент взаимодействияпрогестерона с рецепторами Т-клетки СД8+ продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF), который воздействуя наиммунокомпетентные клетки, направляет иммунный ответ матери в сторонуменее активных NK клеток, несущих маркеры СD56+, CD16- [45].
Приналичии этих клеток иммунный ответ матери будет через Th-2типа [54, 63,90]. При низком содержании прогестерона или поражении рецепторногоаппарата – иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторонулимфокинактивных киллеров (LAK) с продукцией провоспалительныхцитокинов [5]. Провоспалительные цитокины ограничивают инвазиютрофобласта, нарушая его нормальное формирование, вызывают активациюпротромбиназы, что обуславливает тромбозы, инфаркты и его отслойку, чтов конечном счете приводит к выкидышу [67]. Среди клеток, составляющихворсины хориона к синтезу и продукции цитокинов способны различныеклеточные популяции, включая клетки трофобласта, мезенхимальные клеткии резидентные макрофаги [91].
Также плацента, как орган с развитойцитокиновойсетьюспособнапродуцироватьцитокины.Макрофагисоставляют до 40% нетрофобластных клеток ворсин хориона. Онипредставлены как в децидуальной оболочке матки, так и в плодовой частиплаценты. Макрофаги фетоплацентарного комплекса продуцируют цитокиныФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, стимулируют синтез простагландинов, и темсамым инициируют сократительную активность матки. Более того показано,что макрофаги могут самостоятельно продуцировать ПГЕ2 и ПГF2α, которыенепосредственно воздействуют на эндометрий [61].Несомненна роль плацентарных макрофагов, как «ключевых клетокплаценты», принимающих участие в межклеточных взаимодействиях,обеспечении иммунологической адаптации фетоплацентарного комплекса,участии в регуляции молекулярных процессов формирования плаценты [92].К таким метаболическим процессам, в частности, относятся процессыдеградации ДНК и нуклеотидов, аргиназный и декарбоксилазный пути19обмена аргинина, метаболизм активных форм кислорода и глутатиона.Шестопаловым А.В.
установлено, что процессы синцитилизации и первойволны инвазии трофобласта сопровождаются увеличением генерацииперекиси водорода плацентарными макрофагами, активацией в клеткахтрофобласта Са/Мg-зависимой эндонуклеазы, увеличением содержанияаллантоина,высокимуровнемполиаминов.Данныеобактивностиантиоксидантных ферментов плацентарных макрофагов и особенностяхформированияантиоксидантнойферментативнойсистемыплацентычеловека в процессе физиологической беременности определяют ихзначимостьвформированиизащитно-приспособительныхреакций,обеспечивающих состоятельность беременности [93].Вопрос об этиологической роли свободнорадикальных процессов приневынашиваниибеременностиширокодискутируетсявлитературе.Локальная гипоксия оказывает существенное влияние на продукциюцитокиновидругихсекретируемыхфактороввпериферическихмононуклеарных клетках, ткани плаценты и макрофагах фетоплацентарногокомплекса [94, 95].Изменения в тканях плаценты процессов свободнорадикальногоокисления (СРО), вызывающие повреждения структуры и нарушениепроницаемости клеточных мембран играет немаловажную роль в патогенезеневынашивания беременности [96, 97].
Данные деструктивные процессывозникают вследствие проявляющегося дисбаланса между интенсивностьюСРО и эффективностью системы антирадикальной защиты и могут бытьобусловлены целым комплексом условий, включающих эндокриннуюнедостаточность и вызванную нарушением транспорта кислорода гипоксиюплода [98]. Вопросы, связанные с изучением механизмов генерации активныхформ кислорода в свободнорадикальных процессах и активностью системыантиоксидантной защиты сыворотки крови у женщин с привычной потерейплода остаются практически неизученными и в связи с этим представляютзначительный интерес для исследования.201.2 Свободнорадикальные процессы в организме человекаВ настоящее время установлено, что действия экстремальных факторовсреды на молекулярном уровне приводят к усилению процессов окисленияцелого ряда биосубстратов: тиоловых соединений белковой и небелковойприроды, аскорбиновой кислоты, нуклеиновых кислот, липидов и ряда др.веществ [99].В последнее время в литературе активно обсуждается роль процессовсвободнорадикальногоокислениявмолекулярныхмеханизмахадаптационных реакций при разнообразных заболеваниях, в том числе и приакушерскойпатологии.Причемхарактернойчертойисследованийгомеостатических нарушений во время беременности является вниманиеисследователей к проблеме окислительного стресса, его роли и значению впатогенезе осложнений [13, 100].Свободные радикалы – это атом, группа атомов или молекулы снеспаренным электроном, занимающим наружную орбиту.
Присутствиетакого электрона наделяет радикал двумя характерными свойствами: оченьвысокойокислительнойспособностью,связаннойссильнойэлектрофильностью и наличием магнитного момента, обусловленногонескомпенсированным спином неспаренного электрона [101, 102].Реакции и процессы (комплексы реакций), идущие с участиемсвободных радикалов, называются свободнорадикальными реакциями ипроцессами [103]. Среди всех свободнорадикальных процессов в организмечеловека особое место отводят образованию двух типов свободныхрадикалов: АФК, а также появлению при окислении липидов радикаловорганического происхождения [104, 105]. В тканях живых организмовосуществляется три типа процессов образования свободных радикалов:первичное инициирование, обусловленное факторами окружающей среды ивнешними воздействиями, вторичное инициирование, связанное с цепным21свободнорадикальным окислением жирных кислот фосфолипидов клеточныхмембран, и ферментное инициирование [106].1.2.1 Активные формы кислородаСреди всех разновидностей ферментативного инициирования важноеместо принадлежит процессу образования свободных радикалов кислорода[107].
Кислород, необходимый организму для функционирования цепипереноса электронов и многих других реакций, является одновременно итоксическим веществом, если из него образуются так называемые активныеформы. К АФК относят: гидроксильный радикал –ОН•, супероксидныйанион-радикал – О2•–, пероксид водорода – Н2О2, синглетный кислород – О2[108]. Образование АФК зависит от числа электронов, одновременновосстановленных в молекулярном кислороде [109]. Четырехэлектронноевосстановление кислорода происходит в митохондриях при помощиферментов дыхательной цепи (митохондриальной цитохромоксидазы) собразованием двух молекул воды.
В организме здорового человека такимпутем восстанавливается до 95% потребляемого кислорода. Однако 2-5%всегопоступающеговклеткукислородаметаболизируетсяпосвободнорадикальному пути за счет одноэлектронного восстановления О2 собразованием АФК:О2+e-Примногимиоксидазой,O2-+e++2Hодноэлектронномоксидазами:цитохромH2O2+e-- H+•HOвосстановлении,+e-+ 2H+H2O.=котороекатализируетсяксантиноксидазой, альдегидоксидазой,С–оксидазоймитохондрий,НАДФН-микросомально–монооксигеназной системой цитохрома Р450, липооксидазой; образуетсясупероксид анион-радикал (САР). САР может реагировать с пероксидомводородапутемтрехэлектронноговосстановленияиобразовыватьгидроксильный анион – ОН- и высокореакционный гидроксильный радикал –ОН•.22Пероксид водорода химически не очень активен, что связано сотсутствием в молекуле неспаренных электронов, но H2O2 может реагироватьс ионами железа (реакция Фентона) с образованием гидроксильного радикала(ОН•), обладающего свойствами мощного окислителя, по следующей схеме:Fe2+ + Н2О2 → Fe3+ + ОН- + ОН- ОН•.Наличие в клетках Fe2+ или ионов других переходных металловувеличивает скорость образования гидроксильных радикалов и другихактивных форм кислорода.
Например, в эритроцитах окисление иона железагемоглобинаспособствуетобразованиюсупероксидногоаниона.Гидроксильный радикал образует вторичные свободные радикалы, в томчисле перекисные соединения липидов [110].Обычный кислород O2, которым мы дышим, представляет собоймолекулу, имеющую два неспаренных электрона с параллельными спинами;его называют триплетным. Под действием различных факторов триплетныйкислород переходит в возбужденное, синглетное состояние, в которомкислород весьма химически активен [104].Синглетный кислород 1O2 возникает как сопутствующий метаболит вомногих ферментативных реакциях с участием СОД, каталазы, пероксидаз, атакже в различных фотоиндуцирующих процессах [111].АФК образуются практически во всех клетках организма.
К клеткам,способным к генерации АФК относят: лейкоциты, из них наиболее активногенерируют нейтрофилы, а такжетромбоциты [112]. АФК образуютсявнутриклеточно в митохондриях, микросомах, пероксисомах [113, 114] ивнеклеточно при респираторном взрыве в процессе фагоцитоза. Подреспираторным взрывом понимают резкое усиление потребления кислородаклетками-фагоцитамифагоцитирующихприклетокихстимуляциивыделятьАФК[115].вСпособностьточкеконтактацитоплазматической мембраны с чужеродными частицами имеет большоебиологическое значение, так как обезвреживает микроорганизмы и тем23самым делает возможным их поглощение. Эта секреторная функцияфагоцитов необходима для уничтожения бактерий, но также может привестик повреждению ткани [116].Активные формы кислорода повреждают структуру ДНК, белков иразличные мембранные структуры клеток. В результате появления вгидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счёт образованиягидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионынатрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и ихразрушению [108].1.2.2 Перекисное окисление липидовОдним из проявлений свободнорадикального процесса являетсяперекисное окисление липидов (ПОЛ), которое протекает в фосфолипидныхструктурах клеточных мембран.
ПОЛ – цепные реакции, обеспечивающиерасширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющихнеспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространениеперекисного окисления [117].Стадии перекисного окисления липидов: [103]1) Инициация: образование свободного радикала (L•):Инициирует реакцию чаще всего гидроксильный радикал, отнимающийводород от СН2-групп полиеновой кислоты, что приводит к образованиюлипидного радикала.2) Развитие цепи:L • + О2 → LOO •LOO• + LH → LOOM + LR•Развитие цепи происходит при присоединении О2, в результате чегообразуется липопероксирадикал LOO• или пероксид липида LOOH.24ПОЛ представляет собой свободнорадикальные цепные реакции, т.е.каждый образовавшийся радикал инициирует образование несколькихдругих.3) Разрушение структуры липидовКонечные продукты перекисного окисления полиеновых кислот –малоновый диальдегид и гидропероксид кислоты.4) Обрыв цепи – взаимодействие радикалов между собой:LOO• + L• → LOOH + LHL• + vit E → LH + vit E•vit E• + L• → LH + vit Еокисл.Развитие цепи может останавливаться при взаимодействии свободныхрадикаловмеждусобойилипривзаимодействиисразличнымиантиоксидантами, например, витамином Е, который отдаёт электроны,превращаясь при этом в стабильную окисленную форму.Существует мнение, что ПОЛ инициируется ферментативно инеферментативно[118].НеферментативноеПОЛ,локализованноевмитохондриях, микросомах и лизосомах, инициируется аскорбиновойкислотой и некоторыми восстановителями, которое имеет место принекоторых патологических процессах, связанных с нарушением функциимембран, в частности воспалительные процессы, злокачественный рост,лучевоепоражениемикросомахпечени,[111].ФерментативноеинициируетсяПОЛ,НАДФ-Н2,локализованноецитохромомвР-450,пирофосфатом и протекает в мембранах эндоплазматического ретикулума.При его помощи идет ферментативный синтез перекисей липидов,являющихся предшественниками таких биологически активных веществ какпростагландины, тромбоксаны, простациклины и лейкотриены [119].25Продукты ПОЛ в малых концентрациях оказывают физиологическоедействие и необходимы для регуляции проницаемости клеточных мембран,стабильности липопротеиновых комплексов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
