Диссертация (1140761), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

1.1.Дефект мембранных рецепторов,аномальная реакция на адреналин,инсулинУвеличениетранспорта Ca2+Реакция на 17эстрадиол, прогестерони гидрокортизонФибробластСнижениеконцентрации цАМФУвеличение продукцииколлагена ифибронектинаУвеличение продукциигликопротеинов ипротеогликановРисунок 1.1. Структурные и функциональные нарушенияфибробластов кожи у больных ЮС (Гусева Н.Г., 1993).Вследствие изменений функциональной активности клеточной мембраныфибробластов при ЮС нарушается физиологический механизм регуляциисинтеза коллагена.Снижение концентрации цАМФ и рецепции к эстрадиолу уменьшает егоингибирующее влияние на синтез коллагена, а увеличение проницаемостимембраны фибробластов к ионам кальция стимулирует секреторную активностьфибробластов и продукцию ими коллагена.При этом избыток коллагена может быть, как следствием его избыточнойпродукции, так и результатом его недостаточного разрушения.17Иммунопатология ЮСХотя этиология ЮС остается не до конца установленной, к настоящемувремя показано, что решающую роль в возникновении этой патологии играюткак гуморальные, так и клеточные иммунные механизмы.При исследовании сыворотки крови больных ЮС часто определяютсяантитела к центромерам, топоизомеразе, антиядерные антитела и антитела кгладкомышечным клеткам.Также у лиц с ЮС обнаруживают аутоантитела к молекулам коллагена I иIV типов.

При ЮС отмечается увеличение числа лимфоцитов (Т- и В- клеток),макрофагов и фибробластов в коже и подкожно-жировой клетчатке.ПовышениеиммунологическойуровняТ-лимфоцитовактивностиВ-клетокможетиобъяснитьрасширениемувеличение«экспансии»реактивных клонов Т-клеток.Считается, что Т-клетки могут стимулировать как пролиферациюфибробластов, так и синтез коллагена и гликозаминогликана.В результате активности моноцитов стимулируется усиленная секрециямонокинов, таких как фибронектин и интерлейкин-1.Фибронектин является фактором хемотаксиса для фибробластов, аинтерлейкин-1 может стимулировать профлиферацию клеток коллагена.Кроме того, гиперпродукция Т-клеток может способствовать повреждениюэндотелия.Гуморальный иммунитетПо данным ряда авторов, в сыворотке крови 70-95 % пациентов ЮСвыявляются аутоантитела [LeRoy ЕС, Black C, Fleismajer R, 1988].Наличие аутоантител определяется с помощью методов непрямойиммунофлюоресцентной микроскопии: гомогенной, спектральной, путемцентромерного распределения и ядерной.18При ЮС описано 5 типов аутоантител: антицентромерные, склеродермия70, антиядерные, антитела к рецепторам-Fcγ и антимитохондриальные антитела(Табл.

1.1).Таблица 1.1. Аутоантитела при ЮС.АутоантителаКлиническое значениеScl-70Диффузная форма ЮСАнтицентромерныеCREST-синдромАнтиядерныеантитела к фибрилларинуДиффузная форма ЮСантитела к РНК-полимеразеДиффузная форма ЮСантитела, ассоциированные сСредняя степень активности ЮСразвитием полимиозитаTh/To-антителаМягкая форма ЮСАнтитела к рецепторам FcγМожет указывать на активность ЮСАнтимитохондриальные антителаПервичный билиарный циррозАнтитела к Cu/Zn SODЛокализованная склеродермияКлеточный иммунитет.РольклеточногоиммунитетаприЮСопределяетсяскоплениемконгломератов мононуклеарных клеток, нарушением функции T-хелперов имоноцитов,снижениемактивностиестественныхклеток-киллеров,высвобождением цитокинов и присутствием аутоантигенов против различныхкомпонентов соединительной ткани.Решающую роль в регулировании процесса воспаления играют молекулыадгезии.

Локализуясь в эндотелиальных клетках, лимфоцитах и фибробластах,молекулы адгезии служат промежуточным звеном в клеточно-клеточных иклеточно-матриксных взаимодействиях (Рис. 1.2).19P-селектинLЕСЕ-селектинICAM-1FАктивацияхемокинамиLЕСLFA-1ICAM-1АдгезияЦитокины и фактор ростаVLA-4VCAM-1LALЕСМежсосудистое пространствоFICAM-1LFA-1ДермаФиброзРисунок 1.2. Роль молекул адгезии в регулировании воспалительнойреакции при ЮС (Гусева Н.Г., 1973)Сокращения: L – лейкоциты, EC – эндотелиальная клетка, LA –активированныйлейкоцит,F–фибробласт,–LFA-1антиген-1,ассоциированный с функцией лейкоцитов, VLA-4 – поздний антиген-4, ICAM-1– внутриклеточная молекула адгезии-1, VCAM-1 – сосудистая клетка молекулаадгезии-1.NO,генерируемыйсинтазойокисиазота(NOS)иангиотензин-конвертирующим ферментом (ACE), высвобождается, главным образом,эндотелиальными клетками вместе с адгезивными молекулами sP-selectin и sPECAM-1.Взаимодействие адгезивных молекул с эндотелием и экстрацеллюлярнымматриксом – критический фактор в циркуляции и рециркуляции лейкоцитов.Эндотелиальные нарушения могут быть исследованы путём изученияпродуктов, производимых эндотелием.

Низкие уровни NO, ACE и sP-selectinпредполагают наличие при системном склерозе эндотелиальной дисфункции.20В настоящее время доказано существование 3-х типов молекул адгезии:селектины, интегрины и некоторые иммуноглобулины класса G.В организме больных ЮС отмечается увеличенная экспрессия каждого изэтих типов, что указывает на повышенную активность клеток, «рождающих»эти молекулы.Генетические аспектыГенетическая предрасположенность к склеродермии подтверждаетсяналичием семейных случаев заболевания, в том числе у монозиготныхблизнецов, а также отягощенной наследственностью по ревматическим ииммуноопосредованным заболеваниям у пациентов с ССД, а так же частоевыявление аутоантител у родственников больных.Когортные исследования показали, что системная форма ЮС отмечается у1,5–1,7 % родственников больных I степени родства, что значительнопревышает популяционную частоту.Хотя иммуногенетические исследования не выявили четкой связи междуHLA и ЮС, существуют данные о том, что ее риск повышен у носителей HLADR1, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DR5, HLA-DQA2 и нулевого аллеля гена С4А.Кроме того, обнаружена связь между HLA и выработкой аутоантител,характерных для ЮС.Так, для носителей HLA-DR1, HLA-DR4 и HLA-DR5 часто выявляютантитела к центромерам, а у носителей HLA-DR5 – еще и антитела к антигенуScl-70 (ДНК-топоизомеразе I).

Еще более четкая связь обнаружена междуналичием этих антител и определенными аллелями HLA-DQВ1.1.2 Классификация ЮСКлассификация ЮОСД до конца не разработана.Согласно предварительным классификационным критериям, принятымМеждународной согласительной конференцией детских ревматологов в 2004г.в Падуе, ограниченную склеродермию подразделяют на 5 групп:211.Бляшечная форма Поверхностная Глубокая2.Линейная склеродермия Линейная склеродермия туловища и конечностей Линейная склеродермия головы3.Распространенная бляшечная склеродермия4.Пансклеротическая форма склеродермии5.Смешанная форма ограниченной склеродермииПоверхностнаяформаограниченнойбляшечнойсклеродермиихарактеризуется наличием круглых или овальных участков индурации,ограниченных эпидермисом и дермой, которые развиваются вслед за лиловымэритематозным венчиком вокруг очагов, сменяются пигментацией.

Очаги могутбыть как единичными, так и множественнымиГлубокая форма ограниченной склеродермии характеризуется круглымиили овальными участками глубокой индурации кожи, которая захватываетподкожные ткани, распространяясь на фасции и подлежащие мышцы.Линейная склеродермия туловища и конечностей характеризуется однимили несколькими полосовидными участками индурации, которая затрагиваетдерму, иногда подлежащие ткани, мышцы и кости, приводит к выраженнойдеформации туловища и конечностей.Линейная склеродермия по типу «удар саблей» проявляется линейнойиндурацией лица и головы с поражением мышц и подлежащей кости. Данноесостояние может сопровождаться судорожным синдромом, поражением тканиголовного мозга, поражением зубочелюстной области, а также органа зрения.Распространенная бляшечная склеродермия характеризуется участкамииндурации, которые начинают образовываться в виде отдельных бляшек (от 4 иболее) размером более 3 см, затем сливаются и занимают, как минимум, 2 из 7сайтов тела (голова и шея, правая верхняя конечность, левая верхняя22конечность, правая нижняя конечность, левая нижняя конечность, передняя изадняя поверхность туловища).Пансклеротическаясклеродермияхарактеризуетсяразвитиемциркулярного поражения конечностей, которое захватывает кожу, подкожныеткани, мышцы и кости.Смешаннаяформаограниченнойсклеродермиихарактеризуетсясочетанием двух и более подтипов ограниченной склеродермии (ОсмининаМ.К., 2011).Классификация ЮССД также совершенствуется.

В связи с этим, вклинической практике обычно используют классификацию, предложенную длявзрослых пациентов.Она включает:1.форму с диффузным поражением кожи;2.формуслимитированнымпоражениемкожи(акросклеротическую);3.пресклеродермию, предполагающую наличие синдрома Рейнов сочетании с носительством специфических антител;4.так называемую склеродермию без склеродермы, при которойв клинической картине преобладает поражение внутренних органов всочетании с синдромом Рейно;5.перекрестные формы [Weibel L, Sampaio M, Visentin M,Howell K.

Характеристики

Список файлов диссертации